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药明康德|破解“最痛苦疾病之一”的诅咒…近百年来，人类怎样改变了血友病的治疗？( 二 )


1952年 ， 5岁男童Stephen Christmas因血友病症状入院 ， 但他血液中的抗血友病球蛋白水平却完全正常 ， 反而是另一种未知蛋白质的水平异于常人 。 很快 ， 研究人员在正常人的血浆中分离出了男童所缺乏的蛋白质 ， 并将它命名为Christmas因子（凝血因子IX） 。 试验证明 ， 同抗血友病球蛋白一样 ， 输注这种因子可以帮助一部分血友病患者恢复凝血能力 。
抗血友病球蛋白和Christmas因子的先后发现 ， 让科学家们意识到有不止一种血友病的存在 。 上世纪60年代 ， 科学家用罗马数字重新命名了凝血因子 ， 影响血友病的两种凝血因子分别被命名为凝血因子VIII和凝血因子IX ， 相对应的两种血友病被命名为血友病A和血友病B 。
神药是把双刃剑
当科学家忙于寻找血友病致病元凶的同时 ， 也没有停止探索止血之外更好的治疗方案 。 20世纪上半叶 ， 医生们发现在患者自发性关节和肌肉出血后 ， 立即输注血浆可以有效改善病症 ， 于是血友病的替代疗法应运而生 。 但替代疗法在诞生之初并不完美 ， 一方面长期输血给患者的生活带来了很大的不便 ， 另一方面对于更严重的患者 ， 仅靠输血并不足以抵抗凝血因子的缺失 ， 直到1960年血友病患者的预期寿命仍不足20岁 。
药明康德|破解“最痛苦疾病之一”的诅咒…近百年来，人类怎样改变了血友病的治疗？
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Judith Pool博士1965年发表的一篇关于冷沉淀的论文改变了这一切 ， 她的研究表明冰冻血浆融解时顶层的沉淀物中含有丰富的VIII因子 ， 输注这些沉淀物就可以使人们一次性获得足够的凝血因子来控制严重的出血 。 人们在冷沉淀研究的基础上制备出了浓缩凝血因子 。 这些可以在家中保存、任意使用的冻干粉末状浓缩物变革了血友病的护理 ， 使患者不再依赖医院 ， 预期寿命也开始接近普通人群 。
血液制品使病患受益 ， 却也带来了相应的风险 。 上世纪80年代 ， 携带HIV病毒和HCV病毒的血液制品在全球范围内传播 ， 仅美国就有50%的患者因此感染艾滋病和丙肝 。 BBC专门拍摄了纪录片《被污染的血：真相调查》控诉这一事件的严重后果 ， 神药走下圣坛 ， 血液制品的质量问题被推到风口浪尖 。
20世纪80年代中末期 ， 人们开始采用加热或化学处理的病毒灭活方法 ， 使血浆中制取凝血因子产品更安全 。 此外 ， 在20世纪90年代 ， 用重组DNA技术在动物细胞中生产的人类凝血蛋白出现在市场上 。 Baxter公司旗下的Recombinate是首个上市的重组凝血因子（1992年） ， 由于该药物不存在血源性病毒污染等危险 ， 但却有着天然凝血因子相同的效果 ， 迅速得到了认可 。 目前 ， FDA批准上市的重组凝血因子类血友病药物已经发展至第四代 ， 数量上多达二十余个 。
摆脱伴药一生
一边是血友病的用药渐入佳境 ， 另一边人们也从未放弃过追寻“一劳永逸”的方法 ， 上世纪八十年代横空出世的基因疗法 ， 让久困于疾的人们看到了一线希望 。 基因疗法的目的是让患者自身的细胞能够生产凝血因子VIII或IX ， 从而提高凝血能力 。
起初 ， 血友病似乎是基因疗法的理想对象 。 凝血蛋白在正常人血液中的水平差异很大 ， 可能从平均值的50％到150％ ， 治疗这种疾病的基因疗法不需要将凝血因子升高太多就能够产生疗效 ， 而且研究人员已经知道应该将哪个基因引入到患者体内 。 但事实远比科学家们想象得复杂 。
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▲使用病毒载体的基因治疗原理（图片来源： [Public domain]）
2000年 ， Katherine High博士和她的团队采用腺相关病毒（AAV）为载体 ， 尝试对重型血友病B患者进行基因治疗 。 当时出于安全性考虑 ， 选择的靶器官是骨骼肌 ， 结果发现尽管骨骼肌能正确且持续地表达凝血因子IX ， 但是分泌入血液中的凝血因子IX含量始终无法达到治疗剂量(


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