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药明康德|破解“最痛苦疾病之一”的诅咒…近百年来，人类怎样改变了血友病的治疗？( 三 )


第二次尝试他们把靶器官更改为凝血因子IX的原始表达器官——肝脏 ， 这一次的试水一度因为安全性被叫停 ， 在被批准继续进行后又遇上了病毒衣壳免疫反应的难题 。 任何时候进入人体的异物 ， 都会遭到免疫系统的攻击 ， 被基因疗法修正的细胞也不例外 ， 这使得疗法效果降低 。
好在科学家屡屡受挫却初衷不改的坚持 ， 让血友病的基因疗法迎来了转机 。 2009年 ， Amit Nathwani博士和同事通过大幅改造AAV载体才首次在临床上实现了凝血因子IX的长期表达 。 另一边High博士对目的基因凝血因子IX进行了优化 ， 利用低AAV载体剂量和高活性变体凝血因子IX组合 ， 成功实现了既躲过免疫系统攻击又大幅提高凝血因子IX水平 。
药明康德|破解“最痛苦疾病之一”的诅咒…近百年来，人类怎样改变了血友病的治疗？
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随后Spark公司利用High博士的方法开发了基因疗法SPK-9001 ， 在最初接受治疗的4名患者体内升高的IX凝血因子水平维持了7-22周 ， 如果接受传统替代疗法 ， 在同样的时间段内他们将需要接受100多次输注来补充凝血因子！2016年9月 ， SPK-9001获得了FDA突破性疗法认定 。 目前 ， 这款疗法更为人熟知的名字是fidanacogene elaparvovec ， 由辉瑞（Pfizer）共同开发 。
与血友病B相比 ， 研发血友病A基因疗法面临更大挑战 。 用于携带基因进入患者细胞的病毒载体AAV ， 不能携带很大的基因 ， 而编码因子VIII的基因非常大 。 为了将这一基因缩小到能够加载到病毒载体中的程度 ， 研究人员需要剪切掉因子VIII基因中不必要的部分 ， 这一摸索和努力耗费了近15年的光阴 。
BioMarin公司在此基础上开发的基因疗法valoctocogene roxaparvovec ， 近期公布的4年随访数据表明这一基因疗法能够将患者使用凝血因子VIII的需求降低96% ， 并且将出血事件降低90% 。 目前BioMarin已先后在欧洲和美国递交了上市申请 ， 并且获得了美国FDA的优先审评资格 ， 有望在今年8月获得回复 。 如果获批 ， 它将成为首款治疗血友病A的基因疗法 。 此外 ， 在今年的WFH虚拟峰会上 ， 辉瑞和Sangamo Therapeutics公司联合开发的血友病A基因疗法也公布了令人振奋的数据结果 。
像正常人一样生活
目前治疗血友病的主要方法依然是定期补充血液中缺乏的凝血因子 ， 但上世纪末起推行的凝血因子预防治疗 ， 是在患者未发生出血的情况下 ， 定期接受足剂量凝血因子注射 ， 很大程度上避免了患者病症的出现；另外 ， 延长半衰期的凝血因子 ， 则让患者接受输注的频率降低 ， 一定程度上改善了患者的生存状态 。 例如 ， 拜耳公司在2018年获FDA批准上市的Jivi（BAY94-9027）就是一种通过聚乙二醇修饰延长半衰期的重组凝血因子VIII ， 在临床试验中它的半衰期达到了17.9个小时 ， 是对照组的1.4倍 。
针对那些对替代疗法产生了抗药性的患者 ， 医学界也有了更好的解决方案 。 接受免疫耐受诱导（ITI）疗法 ， 用高水平的凝血因子让抑制剂饱和 。 或是接受旁路制剂的治疗：例如重组凝血因子VIIa（NovoSeven ， 诺和诺德）或者抗抑制剂凝血复合体（FEIBA ， 夏尔） 。 它们可以直接激活因子X ， 从而绕过对凝血因子VIII和IX的需求 。
【药明康德|破解“最痛苦疾病之一”的诅咒…近百年来，人类怎样改变了血友病的治疗？】
药明康德|破解“最痛苦疾病之一”的诅咒…近百年来，人类怎样改变了血友病的治疗？
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2017年11月 ， 罗氏研发的Hemlibra（Emicizumab）获得FDA批准上市 ， 成为首款治疗血友病的非凝血因子疗法 。 Hemlibra是一种双特异性抗体 ， 通过模拟凝血因子VIII的功能 ， 激活凝血级联反应 ， 达成促进凝血的目的 。 与替代疗法相比 ， Hemlibra不但可能更有效地降低出血风险 ， 而且可以给患者提供在每周、每两周和每四周接受皮下注射的选择 ， 大幅度提高了患者接受治疗的灵活性 。


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