『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？( 八 )
我们也发现了抗MERS冠状病毒多肽 。 2012年中东地区出现了MERS冠状病毒 ， 已经传到全世界27个国家 ， 近2500个确诊病例 ， 病死率达到34% 。 这个病毒最初来源于蝙蝠 ， 中间宿主是单峰骆驼 。 这个病毒是有限人传人 ， 大部分还是从动物到人 。
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我们找到HR1和HR2区域之后 ， 表达了HR1和HR2蛋白 ， 做了X光衍射 ， 发现它们也可以形成六聚体 。 这个六聚体和SARS六聚体很相似 ， 一个很长的HR1区 ， 很短的HR2区 。 我们设计了两个多肽 ， HR1P多肽和HR2P多肽 ， 这两个多肽相互作用形成一个六聚体 ， 和SARS一样 。 我们发现MERS冠状病毒的HR2P多肽能够非常有效地抑制MERS冠状病毒与靶细胞融合 ， 也可以抑制MERS活病毒感染 ， 而且它的抑制活性比抗SARS多肽抑制SARS-CoV感染的活性高几十倍 ， 表明了MERS冠状病毒可能主要通过表面膜融合 。
除此之外 ， 我们又发现一个广谱抗冠状病毒多肽 - EK1 。
世界卫生组织从2015年12月开始发布可导致大规模爆发的严重疾病的清单 ， 用于确定公共卫生紧急情况下应优先研究和解决的疾病和病原体 。 这个名单在2017年首次审视 ， 2018年2月第二次审视并于同月底发布《预测流行病行动的研发蓝图》 ， 包括“有大爆发危机、难以防范的八大疾病” ， 即埃博拉、寨卡、SARS、MERS、拉萨热、克里米亚刚果出血热、裂谷热 ， 以及第一次出现的“X疾病” ， 即由一个不明病原体所引发的全球性传染病的大流行 。
这个通告发出以后 ， 我们马上预测第一个“X疾病”很可能是由源于蝙蝠的冠状病毒所引起 。 石正丽老师的团队和其他几个团队发现很多来源于蝙蝠的SARS冠状病毒 ， 可以使用人的ACE2作为受体感染人的细胞 。 另外来源于蝙蝠的HKU2相关病毒也可以导致猪瘟流行 。 他们在云南、山东找到几个源于蝙蝠的SARS冠状病毒的直接后代毒株 。 因此我们当时决定要尽快研发广谱的基于多肽的冠状病毒融合/进入抑制剂 。
我们把五个现有的冠状病毒设计了5条HR1多肽和5条HR2多肽 ， 检测这10条多肽对5个不同病毒的细胞融合作用 。 结果发现 ， 衍生于不同冠状病毒HR2P多肽都能有效地抑制同源冠状病毒的感染 ， 而衍生于OC43的HR2P多肽可以抑制所有的5种冠状病毒的感染 。 表明了OC43的HR2P多肽可能是一个广谱多肽 。 我们把OC43多肽进行了修饰 ， 引入了带有正电荷和负电荷的氨基酸 ， 形成一个内部盐桥 ， 使其更稳定更有效 ， 这就是EK1多肽 。 我们发现EK1比OC43多肽具有更高的抑制活性 ， 而且对我们检测的几种冠状病毒 ， 包括人的冠状病毒和3种来自蝙蝠的冠状病毒都有效 ， 对细胞融合、假病毒和活病毒感染都有很好的抑制效果 。
我们做了动物实验 ， 发现EK1多肽能有效地治疗和预防OC43和MERS冠状病毒对小鼠的感染 。
我们对这几个病毒的序列进行分析 ， 发现他们关键的作用位点非常保守 ， 我们称为a、d和e、g位点 ， 这就是为什么我们设计一个多肽 ， 能够和所有的人冠状病毒的S蛋白HR1区结合形成六聚体 ， 发挥广谱抗冠状病毒的作用 。
新冠病毒出现以后 ， 我们立即检测了EK1多肽的抗病毒作用 。 大家知道从1月首先在武汉地区报道的新冠病毒感染 ， 至今不到4个多月 ， 全世界超过200万人感染 ， 造成13万人的死亡 。 这个传播速度是以前没有过的 。
我们很快把新冠病毒S蛋白序列分析出来了 ， 找到它的HR1和HR2区 ， 设计了衍生于新冠病毒HR2区的多肽 ， 实际上 ， 这个多肽和SARS冠状病毒S蛋白的HR2区的氨基酸序列是完全一样的 。
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（新冠病毒的刺突（S）蛋白及HR1和HR2多肽的设计）
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