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『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？( 五 )


最近有一些文章发表 ， 发现新冠病毒在S蛋白特别是受体结合域发生重大变化 。 例如 ， 昨天刚刚发表的文章证明RBD的重要位点发生R408I突变 ， 它和ACE2的亲合力明显降低 。 但目前不清楚这一突变是否会影响抗体的敏感性 。 所以 ， 即使现在抗新冠病毒的疫苗能够成功上市 ， 但如果将来新冠病毒发生严重突变 ， 这些“有效”的疫苗可能会变得无效 。 对未来出现的新的高致病的冠状病毒 ， 比如来自蝙蝠的冠状病毒 ， 可能同样也没有效果 。 所以研发安全、高效、广谱的抗冠状病毒疫苗成为当务之急 。
『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？
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（冠状病毒分类）
冠状病毒属于套式病毒目 ， 冠状病毒科 ， 分为四个属：甲型、乙型、丙型、丁型 。 在乙型里面又分为四个亚型 ， 包括A亚型、B亚型、C亚型和DC亚型 。 目前大家知道的甲型里有两个病毒 ， 229E和NL63 ， 在B亚型里有OC43和HKU1 ， 这四个人类冠状病毒可以感染人 ， 但引起的症状很轻 ， 像感冒一样 ， 所以并没有引起人们重视 。 直到2003年的SARS冠状病毒 ， 2012年的MERS冠状病毒 ， 和今年的新冠病毒出现以后 ， 它们的高传染性、高致死率才引起了人们的高度重视 。 我说的广谱是指：小广谱、中广谱、大广谱 。 小广谱是针对B亚型的β冠状病毒 ， 包括SARS冠状病毒、新型冠状病毒以及来自蝙蝠的SARS相关病毒 ， 这三个病毒可引起现在和未来的新型冠状病毒疫情 ， 而且它们都使用ACE2作为受体 。 所以这种小广谱抗冠状病毒疫苗不是很难研发出来 。 第二种是中广谱 ， 包括所有B型冠状病毒 ， 包括SARS冠状病毒、新冠病毒和SARS相关病毒以及MERS冠状病毒 ， 这个可能比较困难一点 ， 因为MERS冠状病毒使用不同受体 。 第三种是大广谱 ， 包括所有的人类冠状病毒 ， 这是非常困难的 。 刚才说到不同型的冠状病毒可能使用不同的受体 ， 因此 ， 它们的受体结合域氨基酸序列可能是大不相同的 。
刚才谈到新冠疫苗有很多类型 ， 比如灭活疫苗、载体疫苗、核酸疫苗、亚单位疫苗 ， 根据疫苗抗原主要分为三类：一是病毒颗粒 ， 包括灭活和减毒疫苗；二是S蛋白疫苗 ， 包括全长S蛋白；三是受体结合域（RBD）疫苗 。 全长S蛋白在酶解之后分为两个亚单位 ， S1亚单位含有NTD、RBD两个重要功能区域 。
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（新冠疫苗抗原的分类）
这是S蛋白的空间结构 。 S2亚单位有三个功能区 ， 包括融合肽（FP）、HR1和HR2 ， 它们介导病毒和细胞的结合 。 RBD中间还有一个受体结合基序 ， 称之为RBM ， RBM的氨基酸序列在各个冠状病毒的S蛋白中变化比较大 。
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（RBD的中和免疫原性）
在15年前 ， 我们团队发表了一系列的文章证明RBD含有S蛋白中主要的中和抗原决定簇 ， 比S蛋白和S1蛋白能诱导出更高效的综合抗体 ， 但更低水平的非中和抗体 。 从感染病人血清中分离出来的中和抗体绝大部分是靶向RBD的 。 绝大部分的高效价的单克隆中和抗体都是靶向RBD 。 基于RBD疫苗不会在免疫动物体内产生Th2偏向的有害免疫反应及肺嗜酸性细胞浸润 。 从这方面来看 ， RBD应该是一个最安全、最有效的疫苗抗原 。
灭活或减毒疫苗主要含有S蛋白和N蛋白抗原 ， 目前的载体疫苗、核酸疫苗、亚单位疫苗大都是使用全长S蛋白抗原 ， 也有用S1亚单位或RBD抗原 。 通过比较中和免疫原性 ， 我们发现用RBD免疫兔子和小鼠后 ， 其血清中和抗体效价很容易达到几千到上万 ， 但使用S蛋白和S1蛋白免疫所产生的中和抗体效价要差得多 。 因此从中和免疫原性来看最好的是RBD ， 其次是S1 ， S蛋白和病毒颗粒 。 但是从诱导有害的非中和免疫原性来看 ， 最高的是病毒颗粒 ， 其次是S蛋白 ， S1和RBD 。 特别是诱导ADE/ERD效应来看 ， RBD的概率是最低的 。 综合看来 ， RBD是研发疫苗最佳的抗原选择 。


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