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『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？( 六 )


【『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？】我们准备采取以下的步骤研发高效、广谱的抗冠状病毒的疫苗 。 第一步 ， 对RBD进行优化 ， 增强它的中和免疫原性和广谱性 。 我们将使用“中和免疫原性指数（NII）”和“广谱中和免疫原性指数（BNII）”来评估RBD的中和免疫原性 。 采用“摘帽”和“带帽”的策略优化 。 因为RBD中有些和受体结合的关键部位可能被糖基化帽子掩盖了 ， 我们就把它的糖基化帽子去掉 。 而有些部位诱导的非中和抗体过强 ， 我们就用糖基化帽子遮盖住 。 通过测试我们发现 ， 这样做中和抗体效价明显上升 。 这个方法我们还在优化 ， 不单提高RBD的中和免疫原性 ， 也提高它的广谱性 。 RBD中有些保守区域也可以诱导一些广谱中和抗体 ， 但是由于被非中和抗体显性表位的免疫优势所压制 ， 它的中和抗体免疫原性无法显现出来 。 如果将这些非中和抗体显性表位带帽遮住后 ， 那些比较保守的中和抗体位点就占据了优势 ， 就可能产生更多的广谱中和抗体 。 第二步是将优化后的RBD与含有T细胞抗原表位的蛋白片段连接形成疫苗抗原 。 虽然RBD也含有一些T细胞抗原表位 ， 但更多的是在N蛋白或S蛋白的S2区 ， 我们通过不同的方法把这些T细胞抗原表位找出来以后和将它们与RBD连接 ， 形成一个既可以产生高效价中和抗体 ， 也可以有T细胞免疫反应的抗原 。 最后我们将使用适当的免疫佐剂提高其免疫原性 。
目前免疫佐剂在新冠疫苗中获得非常高的重视 ， 因为它可以增强疫苗抗原的免疫原性 ， 降低其使用量 ， 从而使更多人得到疫苗接种 。 比如以前小鼠接种需要10微克 ， 用佐剂以后可以降到1微克 ， 可以大大减少抗原的使用 。 现在十几家公司宣布将他们拥有的佐剂贡献出来 ， 供其它单位研发抗新冠病毒的疫苗 。
『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？
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（仿生纳米颗粒）
今年我们和哈佛大学医学院Wu教授的团队合作在Science上发表文章 ， 证明基于cGAMP基于（ STING的激动剂）设计的一种肺部仿生纳米颗粒（PS-GAMP） ， 可以模拟流感病毒肺部感染进入肺脏 ， 这样可以有效地激活肺泡巨噬细胞和上皮细胞 ， 促进疫苗产生高效的体液和细胞免疫反应 ， 特别是可以抵抗多种乙型病毒感染的攻击 。 比如我们用了H1N1的季节性流感的疫苗he仿生纳米佐剂后 ， 免疫动物所产生的抗体既可以抗H1N1流感病毒 ， 也可以抗H3N2、H5N1、H7N9流感病毒 ， 使用使用这样的佐剂以后可以把非广谱疫苗变成广谱的流感疫苗 。 所以我们将使用同样的技术研制广谱抗冠状病毒的疫苗 。
下面谈一下如何研发安全、高效、广谱的抗冠状病毒药物 。
冠状病毒和受体结合以后 ， 通过表面膜融合或内吞膜融合进入细胞内 ， 在冠状病毒酶的作用之下产生新的病毒颗粒 ， 并释放出来 。 所以这里有两个酶可能成为重要的广谱抗冠状病毒药物的作用靶点 。 它们分别是Mpro（M蛋白酶）、RdRp（RNA 依赖RNA 聚合酶） 。 例如瑞德西韦和NHC都能作用在RdRp酶 。 最近饶子和院士团队先后在Science、Nature发表了这两个蛋白质的空间结构 ， 为设计广谱抗冠状病毒药物提供了药物靶点的结构学基础 。 我们研究的多肽主要作用在病毒的融合和进入阶段 ， 从而使得病毒没办法进入细胞 。
病毒融合是怎样一个过程呢？冠状病毒表面S蛋白的受体结合域（RBD）和细胞上的受体ACE2结合 ， 如果细胞表面有跨膜丝氨酸蛋白酶 ， 它就可以把S蛋白切割成S1和S2两个亚单位 ， S2亚单位可以介导膜融合 ， 病毒的基因物质可以进入细胞内进行复制 。 如果细胞表面没有这个酶 ， 病毒可以通过内吞的形式进入细胞内 。 在内吞泡中的酸性环境以及组织蛋白酶的作用下 ， 病毒膜也可以和内吞膜泡融合 ， 把病毒的基因物质释放到细胞内 ， 这是表面膜融合和内吞膜融合 。 我们想要设计出的融合/进入抑制剂可以作用这两个阶段 ， 进而阻止病毒进入细胞 。


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