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『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？( 七 )


我先介绍一下我30年前做的工作 ， 那时候主要是研究抗HIV的多肽进入抑制剂 。 艾滋病病毒表面有gp120、gp41 ， CD4+ T细胞表面有两个受体 ， 一个是CD4 ， 一个是共受体 。 当gp120和CD4结合之后 ， 再和共受体结合 ， gp41暴露 ， 其融合多肽（FP）插入靶细胞膜内 ， 然后介导病毒膜和细胞膜的融合 ， 因此HIV的gp41在病毒的融合过程有重要的功能 。
『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？
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（HIV融合进入靶细胞）
gp41的分子结构有三个重要的功能区：N端融合多肽、NHR和CHR 。 它们的功能是介导病毒的膜融合 。 衍生于NHR和CHR的多肽称之为N多肽和C多肽 。 在90年代早期 ， 我们发现了第一个高效抗HIV的C多肽SJ-2176 ， 它能够抑制HIV进入细胞内 ， 比当时最好的抗艾滋病药-AZT的效果还好 。 我在1992年申请了美国专利 ， 1993年文章发表在Nature 。 1994年 ， 杜克大学一些研究人员把我们多肽向右边移动8个氨基酸 ， 产生了新多肽T20 ， 他们文章发表在PNAS 。 1995年 ， MIT的研究人员把整个gp41用酶进行消化 ， 发现了一个酶消化不了的复合物 ， 从中分出来N36和C34两个多肽 。 而C34多肽正好比我们的SJ-2176的N和C段分别多两个氨基酸 ， 这就是当时三家单位先后发现了三个HIV融合抑制多肽的故事 。
1995年杜克大学的研究人员成立了Trimeris公司 ， 专门研发T20 ， 但是因为他们的多肽和我们的多肽有70%以上的序列是完全一样的 ， 所以他们必须买断我们的专利 。 后来1998年罗氏出资8.4亿美元 ， 把这个多肽推向临床 ， 2003年恩夫韦肽被美国FDA批准 ， 成为第一个多肽类的HIV融合抑制剂 。
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（1995: 杜克大学的科研人员）
它的作用机制是什么？这是一个病毒颗粒 ， 表面有两个蛋白gp120和gp41 ， gp120和CD4及共受体结合之后 ， gp41就像一个弹簧刀一样弹开 ， 它的融合多肽扎入靶细胞膜内 ， 它的HR1和HR2相互作用 ， 形成一个发夹样结构 ， 三个发夹样结构形成一个六聚体 ， 把病毒膜和细胞膜拉在一起发生融合 ， 病毒的基因物质进入靶细胞内进行复制 。 T20衍生于病毒gp41的HR2区域 ， 它也可以与病毒gp41的HR1区作用形成异源六聚体 ， 这样导致病毒的HR2不能和它作用 ， 这样就阻止了病毒和细胞的融合 ， 我们称之为“以其人之道 ， 还治其人之身” 。
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（抗HIV的HR多肽的作用机制）
抗HIV多肽的发现开辟了多肽类病毒融合/进入抑制剂的全新领域 。 除了HIV以外 ， 还有呼吸道合胞病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒、流感病毒和冠状病毒 ， 都属于I型包膜病毒 。 许多这些病毒都可以引起高致病传染病 ， 比如埃博拉、SARS、MERS、新冠肺炎等 。 所以我们可以使用同样的策略来研究抗这些病毒的融合多肽 。
在2004年我们发现第一个高效抗SARS冠状病毒的多肽 。 SARS起源于蝙蝠 ， 中间宿主是果子狸 ， 病毒传到人以后 ， 感染人含有ACE2的呼吸道上皮细胞 。 我们当时很快的分析了S2区域的序列 ， 找到HR1和HR2的片断 ， 然后设计了4条HR1P多肽和2条HR2P多肽 。 我们发现HR2P多肽能够和HR1P多肽结合形成六聚体 ， 具有很好的抗SARS病毒的作用 。 它的机制和HIV非常相似 。 SARS冠状病毒表面也有两个蛋白S1和S2 ， S1和受体结合以后 ， S2的融合多肽扎入靶细胞膜内 ， HR2区和HR1区相互作用形成六聚体 ， 把病毒膜和细胞膜融合在一起 。 如果我们在HR2区设计多肽 ， 它也可以和HR1结合形成六聚体 ， 这样就阻止了病毒HR2和HR1相互作用 ， 也就不能形成六聚体进入病毒细胞 。


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