肿瘤|微芯生物深度解析：中国原创新药先锋企业扬帆起航( 七 )
? 临床前研究显示西达本胺与 R-CHOP 方案中柔红霉素对 DLBCL 细胞增 殖具有明显的协同作用 。
? 西达本胺可以促进抗体靶点 CD20 的表达 ， 从而协同 R-CHOP 的疗效活 性 。
西达本胺可与利妥昔单抗协同抑制弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 。 CD20 缺失是复发 性/难治愈性 DLBCL 采用利妥昔单抗相关方案再治疗的主要障碍 ， 组蛋白去乙酰 化会导致基因沉默 ， 抑制 CD20 的表达 。 研究人员发现 ， 在五个 DLBCL 细胞系 中 ， 细胞表面表达的 CD20 蛋白水平与细胞对利妥昔单抗的敏感性呈显著的正相 关 ， 而利妥昔单抗的治疗可以在蛋白质水平上显著下调 CD20 的表达 。 西达本胺 能够显著增加 DLBCL 细胞系中 CD20 的表达 ， 体外协同给予西达本胺可显著增 加利妥昔单抗诱导的细胞死亡 ， 并可显著抑制 DLBCL 异种移植小鼠模型中肿瘤 的生长 。 在使用利妥昔单抗进行 DLBCL 的重复治疗中 ， 或可采用西达本胺作为 敏化剂 。
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西达本胺联合 PD-L1 治疗非小细胞肺癌有望 2023 年获批上市 。 西达本胺有望 对两类 NSCLC 患者会带来优异的治疗效果：1）PD-1/PD-L1 低表达患者；2） 无明确驱动基因患者 ， 这两类患者目前临床上治疗方案有限 ， 存在明显的临床需 求 。
3.2、 西格列他钠：全球首个 PPAR 全激动剂 ， 疗效、 安全性俱佳
3.2.1、 糖尿病：2021 Q1 上市 ， 新一代胰岛素增敏剂有望重塑糖尿病 用药格局
国内确诊及未诊断糖尿病患者基数庞大 ， 市场刚需性明显 。 根据 IDF 2019 全球 糖尿病地图统计 ， 2019 年全球糖尿病患病率为 9.3% ， 意味着每 11 位成人中 ，就有 1 位是糖尿病患者 ， 其中 ， 79.4%的糖尿病患者生活在中低收入国家 ， 中国 糖尿病患者数约为 1.16 亿人 。 此外 ， 每 2 位成人糖尿病患者中 ， 就有 1 位是未 诊断的糖尿病患者 ， 2019 年全球未诊断率达到 50.1% ， 中国仍然是患者诊疗率 最低的 ， 存在 6000 万人的潜在市场 。 糖尿病属于高发慢性疾病 ， 病情不可逆 ，同时病程中容易出现并发症 ， 因此该疾病对治疗药物的需求是稳定增长的 。
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西格列他钠：中国首个糖尿病原创新药 ， 全球首个 PPAR 全激动抑制剂应用于 糖尿病治疗领域 。
PPAR 激动剂主要针对胰岛素抵抗这一 2 型糖尿病的重要病因环节 ， 且具有胰岛 β细胞保护作用 ， 在控制血糖和血脂的疗效方面有显著优势 。 但是基于研究和循 证医学结果表明 ， 对于核激素受体类药物 ， 对受体“粘上去就不下来”的化合物 肯定不理想（对受体的超强甚至持续的激活作用） ， 导致转录因子激活的持续时 间太长 ， 尽管药理作用显著 ， 但副作用也很强 。 平衡且不过度激活受体的药物 ，甚至激活作用特别弱的药物 ， 才有望成为安全有效的治疗药物 。
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TZD 类胰岛素增敏剂曾被称为抗糖尿病药物史上跨时代的成就 。 噻唑烷二酮 （TZD）类 PPAR 激动剂 ， 比如一代的曲格列酮 ， 二代的罗格列酮和吡格列酮 都曾创下全球数十亿美元的销售额 ， 本来有望成为糖尿病领域燃起的新星 ， 但是 ，明显的毒副作用成为胰岛素增敏剂获得高市场份额的主要绊脚石 。 西格列他钠在 分子结构上进行全新改造 ， 由于西格列他钠的刚性结构（咔唑）对结合强度存在 一定的限制性 ， 对 PPARγ的激活强度较噻唑烷二酮明显减弱 。
2 型糖尿病治疗方案趋于完善 ， 3 种不同策略助力西格列他钠获得患者高认可 。
3.2.2、 NASH：待开发金矿 ， 下一个蓝海市场
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