肿瘤|微芯生物深度解析：中国原创新药先锋企业扬帆起航( 三 )
2.2、 微芯最先将化学基因组学应用于新药早期研发
2.2.1、 化学基因组学是新药研发创制的“研发心脏”
作为后基因组学时代药物发现的新模式 ， 化学基因组技术在药物作用新靶标的 发现与确证和新药先导化合物的发现中有较大的潜力 。 化学基因组学的目标是 为基因组中的每一个生物大分子(主要是蛋白质)寻找一类特异性结合小分子化 合物(天然产物或合成化合物) ， 再用这些化合物为探针研究基因组的功能以及发 现新的药物作用靶标、途径和网络 。 运用化学基因组技术研究基因组的功能 ， 其 产出至少有两种 ， 即基因的生物学功能和调控基因功能的活性化合物 。 基于化学 基因组的药物研发主要有三种策略 ， 正向化学基因组学、反向化学基因组学和预 测化学基因组学有机整合打造动态循环体系 ， 不断丰富研究数据形成正向反馈机 制 。
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正向化学基因组学利用小分子化合物作为探针来干扰细胞的功能 ， 由于小分子可 以激活/灭活许多蛋白质 ， 诱导细胞出现表型变异 ， 因此能够在整体细胞上观察 到基因和蛋白质表达水平的变化 ， 从而识别出活性小分子和生物靶标 。
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反向化学基因组学方法从已经被确证的新颖蛋白靶标开始 ， 筛选与其相互作用的 小分子 。 首先是确定感兴趣的蛋白作为靶标；然后根据蛋白结构构建一个化合物 库 ， 库中的分子在结构、电性和疏水性等方面要与靶标蛋白在空间和理化性质上 相匹配；最后用基于活性或亲和性的方法 ， 识别蛋白质和小分子的相互作用 ， 从 中寻找有苗头的先导化合物 。
预测化学基因组学试图运用已知化学探针的化学、药效和毒理等特性验证和预测 新的治疗分子 ， 从而加快新药研发进程 ， 提升新药研发成功率 。 该种方法首先需 要收集化合物结构特征以及化合物处理细胞或器官后的基因组学、药理学和毒理 学等各种数据 。 每个化合物对应的数据轮廓代表了这个化合物区别其它化合物的 潜在特征 ， 这些数据能够提供化合物的作用机制、分子靶点和生物活性等相关信 息；其次要运用合适的计算方法或统计学方法对这些数据进行整合和挖掘即化学 和生物信息学 ， 揭示基因-靶点-疾病-化合物-药效或毒性的关系；最后建立基因 到药物和药物到疾病的预测模型 。
2.2.2、 传统线性模型无法预测药物毒理和药效等特征
有效的预测工具的缺乏增加了新药研发的不确定性 。 创新药物发现和开发的产 出不足 ， 效率低下是目前全球制药行业所面临的最大困境 ， 美国 FDA 深入分析 后认为影响创新效率的瓶颈因素主要是陈旧的评价工具不能有效地评估今天的 技术 。 平均每 10 个在临床试验中失败新药研发项目中 ， 有 9 个项目失败的原因 是因为不能很好地根据实验室和动物试验的结果来预测其在人体中的表现 。 传统 的动物毒性实验在保障临床受试者的安全方面发挥了重要作用 ， 但是这些试验耗 时、耗力且需要大量的试验产品 ， 而且不能预见最终导致研发失败的一些特异性 的安全性问题 ， 在有效性的预见上 ， 目前常用的动物实验也乏善可陈 。
化学基因组学数据库独特优势可实现药物开发最成本化策略 。 传统的小分子化 合物库一般是基于亲和力进行药物筛选 ， 缺乏化合物与基因相互关系的深入研究 ，后期研发失败机率较大 。 而化学基因组学数据库一般包括两部分数据即小分子化 合物组成的化学指纹库和生物学数据组成的生物指纹库 ， 依赖于强大的基因组信 息 ， 研发人员可以利用这种形式的信息迅速找寻最优化药物相结合 ， 有效地帮助 研究者在临床实验前就免除一些潜在的失败 ， 从而缩短药物开发的宝贵时间 ， 加 快新药研发速度 。
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