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肿瘤|微芯生物深度解析：中国原创新药先锋企业扬帆起航( 四 )


严格把关 ， 基于科学数据的非线性预判是微芯成功开发出原创新药的法宝 。
? 通常意义上通过选择化学分子多样性的方法来挑选候选药物分子对于控制 临床风险过于简单化（平行合成、DEL、AI 分子设计等都是从这个角度提 高获得可成药结构的机会） 。
? 生物系统的复杂性：传统上通过靶点-分子-体外筛选模型（如受体激活、抑 制）、酶反应、生物分子的上升下调、体内药效试验等线性模型来评价可能 的风险与获益这种非线性关系 ， 远远低估了一个靶点或一个分子可能产生的 好的或坏的多价药理学复杂性 。
? 药物研发风险的过程控制：通过寻找基于大量实验数据产生的相关分子结构 -信号通路相关性的对应关系来发现、甄别、预测这种非线性关系的多价药 理特征 ， 并通过这一特征来优化分子设计；通过获取化合物特征同步并行地 区分靶点、化学骨架及结构修饰带来的生物学特征 ， 使得可以在药物发现的 早期阶段分析候选分子的潜在风险/获益特点 ， 以决定是否有继续开发价值 ，以期获得风险可控、有差异化的新型分子 。
肿瘤|微芯生物深度解析：中国原创新药先锋企业扬帆起航
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2.3、 他山之石——海外化学基因组学技术平台价值探 究：基因组学技术推动 Exelixis 的崛起
核心基因组学技术平台为公司转型保驾护航 。 Exelixis 成立于 1994 年 ， 核心创 始人来自耶鲁大学和加利福尼亚大学伯克利分校 ， 公司成立之初对模型生物（果 蝇、线虫和斑马鱼）进行系统的遗传学研究 ， 想要实现在农业领域的应用 ， 之后 还成立子公司 Exelixis Plant Sciences 专门从事农业工作 。 到了 2000 年 ， 随着 人类基因组计划的完成 ， 公司结合遗传学和基因组学搭建了包含 400 万种化合 物的基因组数据库 ， 同时将主营业务从农业转向药物研发 ， 成功转型为 biotech 企业 。
Exelixis 下一个潜在的百亿级大药企 。 2012 年 ， 公司首个自主研发新药卡博替 尼获批上市 ， 首个适应症为罕见病甲状腺髓样癌 ， 由于患者基数小 ， 销售放量不 及预期 ， 但是 ， 随后 2016 年获批晚期肾癌一线治疗 ， 2019 年获批肝癌适应症 ，卡博替尼实现价值最大化 ， 2019 年 Exelixis 营收实现 9.68 亿美元 ， 2012 年仅 为 0.47 亿美元 ， 复合增速达 54% 。 我们认为 Exelixis 的成功转型离不开其核心 技术平台基因组学 ， 卡博替尼首个适应症贡献收入不及预期以及之后的前列腺癌 适应症临床失败时 ， 公司仍持续投入大量资金在其他癌症适应症中探索卡博替尼 ，并将未来押在卡博替尼上 ， 最终高业绩回报印证公司选择了正确的道路 。 基于其 核心基因组学技术平台的累积 ， Exelixis 才能够有底气坚信卡博替尼能发挥较强 的临床使用价值 ， 药品研发前期 ， Exelixis 研发人员在实验室肿瘤模型中对经过 优化的候选药物进行广泛的抗癌活性测试 ， 只有符合严格的活性和安全性标准的 药物才能进入临床 ， 最终确定了药物的有效性和安全性 。
肿瘤|微芯生物深度解析：中国原创新药先锋企业扬帆起航
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对标参考 Exelixis ， Exelixis 目前市值 70 亿美金 ， 约为 487 亿元人民币 ， Exelixis 最初从一家转基因农业企业成功转型医药企业离不开其基因组学技术平台的支 撑 ， 对标参考可以看出微芯生物未来凭借其中国首创、全球领先的化学基因组学 新药研发平台有望打开长期成长空间 。 3、 前三大产品依次落地开花 ， 后续管线动力充足
3.1、 明星产品西达本胺：独特分子作用机制支撑适应 症和联合用药的外延拓展
3.1.1、 特异 HDAC 亚型选择性迎来“西达本胺+”治疗时代
HDAC 抑制剂是一类新的靶向抗癌药 ， 亚型选择性表现更好的临床疗效和安全 性 。 组蛋白去乙酰化酶是一个很大的家族 ， 包括四大类别 ， 一共 18 个亚型 ， 每 一个都有不同的生物学功能 。 如果药物对所有的亚型都抑制的话 ， 会产生明显的 毒副作用 。 HDAC 抑制剂主要是通过组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构, 从 而达到调控基因表达 ， 这类药物可使转化细胞出现生长停滞、分化、凋亡或活性 氧相关的细胞死亡 ， 其临床疗效及抗肿瘤谱仍然有发展的空间 。 目前已上市的 HDAC 抑制剂可分为两类 ， 第一类是无选择性的 HDAC 抑制剂 ， 包括：罗米地 辛、伏立诺他和贝利司他等；第二类全球首个获批上市的特异 HDAC 亚型选择 性抑制剂西达本胺 。


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