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返朴|肝神在上：谁能拯救七千万慢性丙肝病患？( 七 )


2001年 ， 莱斯离开华盛顿大学 ， 加盟纽约的洛克菲勒大学 。 洛克菲勒大学是美国历史悠久的病毒学研究摇篮 ， 曾经孕育了包括流感病毒、黄热病毒、脊灰病毒等一系列重要病原体的许多重大发现 。 莱斯的到来又使之成为丙肝病毒的研究重镇 ， 取得一系列开创性的成果 。
大约与莱斯同时 ， 德国美茵茨大学的病毒学家巴腾许拉格（Ralf Bartenschlager）也构建了一个丙肝病毒的共有基因序列 。 他想让这个病毒基因组在体外培养的肝脏细胞中复制生长 ， 却失败了 。 改用莱斯的克隆以后 ， 还是没有成功 。
巴腾许拉格后来转到德国最古老的海德堡大学任教 ， 在风光旖旎的内卡河畔继续探索这个难题 。 他联想到与丙肝病毒有亲缘关系的其它一些病毒 ， 基因组中即使丢失了某些基因 ， 病毒RNA还能在细胞中复制 。 如果去掉丙肝病毒基因组中那些与RNA复制无直接关系的部分 ， 例如编码病毒外壳蛋白质的那些基因 ， 只留下RNA复制所必须的部分 ， 让病毒丢掉包袱 ， 轻装上路 ， 是不是就能提高病毒RNA在培养细胞中的复制效率？像这样精简而成的人造病毒结构叫做“复制子” 。 这一次 ， 试验终于成功了[11]！
随后 ， 巴腾许拉格与莱斯对复制子系统的病毒RNA以及细胞株进行了一系列改进 ， 终于得到了可以在培养细胞中高效复制的丙肝病毒RNA 。 虽然复制子不带病毒的外壳蛋白质基因 ， 不能包装出完整的病毒颗粒 ， 但可以用来研究丙肝病毒RNA复制的生物学机制 。 更重要的是 ， 它有可能用来在体外高效快速地筛选抑制丙肝病毒复制的化合物分子 ， 作为治疗丙肝的候选药物 。
在此之前 ， 有效的小分子抗病毒药物寥寥无几 。 由美国政府资助的生物医学类研究课题中 ， 有关艾滋病的研究在资助金额上多年独占鳌头 ， 取得的成果是由几种抗HIV药物联合组成的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) ， 即所谓的“鸡尾酒疗法” 。它可以有效地延长患者生命 ， 却无法将病毒彻底清除 ， 充分说明了开发抗病毒药物的艰难程度（参阅《鸡尾酒疗法问世与南非艾滋悲剧——谁之功 ， 谁之过？| “世纪绝症”的四十年（下）》） 。 尽管如此 ， 在丙肝病毒复制子系统问世以后 ， 还是有一批研究人员投入了海选抗丙肝化学药物的比拼 ， 竞争极为激烈 。
丙肝病毒RNA的复制依靠的是蛋白质NS5B ， 即病毒本身的RNA聚合酶 。 复制所用的原料分子是核苷酸 ， 根据病毒的单链RNA分子的核苷酸序列 ， RNA聚合酶将原料核苷酸一一连结起来 ， 形成新的病毒RNA 。 丙肝病毒有许多不同的基因型 ， 彼此之间差异很大 ， 但是这些不同基因型的RNA聚合酶则十分相似 ， 这意味着 ， 只要找到一种能抑制RNA聚合酶活性的药物 ， 就可能对各种基因型的病毒都有效 ， 起到事半功倍的效果 。
美国新泽西州有一家研制抗病毒药物的小公司 ， 叫做法莫赛特（Pharmasset） ， 利用丙肝复制子系统找到一些化学结构类似于核苷酸的小分子化合物 。 这些核苷酸类似物能被丙肝病毒的RNA聚合酶误认为是制造RNA的核苷酸原料 ， 添加到新合成的RNA链上；可是这些伪装的原料分子一旦进入位置 ， 下一个核苷酸就再也连接不上 ， 病毒RNA的延长就此终止 。 看来这些核苷酸类似物有希望成为抑制丙肝病毒RNA复制的药物 。 可是 ， 这些化合物到了动物体内后 ， 就都出了问题 ， 有些很快就降解失效 ， 有些难以进入肝细胞 ， 研究就此停滞不前 。
2005年 ， 法莫赛特公司延聘刚离开一家大药厂的化学家索非亚（Michael Sofia） ， 负责抗丙肝病毒药物的研制 ， 希望他能将这一项目带出困境 。 索非亚与他的团队成员殚精竭虑 ， 尝试对那些核苷酸类似物的化学结构进行各种各样的修改 。 他们发现 ， 进入细胞的核苷酸类似物本身的抗病毒能力并不强 ， 可是经过细胞内所含一系列代谢酶的作用 ， 能够转化成为具有高活性的分子结构 ， 有效抑制病毒RNA的复制 。 但原有的核苷酸类似物接受这种转化的效率很低 ， 必须改用另一种结构略有不同的前体 。 可是那种前体分子又带有负电荷 ， 无法穿过肝细胞表面的细胞膜 。 为了使它能穿膜进入肝细胞 ， 又必须设法作进一步的修饰 ， 将负电荷屏蔽起来……就这样 ， 每一个问题的解决 ， 总是伴随着新问题的产生 。 成功的希望 ， 一次又一次地被打碎 ， 最后目标似乎总是可望而不可及 。


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