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返朴|肝神在上：谁能拯救七千万慢性丙肝病患？( 六 )


保护我们身体的免疫大军中有一支前哨部队 ， 称为天然免疫系统 ， 它是人体与生俱来的保护机制 ， 构成对抗病原体感染的第一道防线 。 这支前哨部队的一个主要武器 ， 是由人体细胞产生的具有不同免疫功能的一些小分子蛋白质 ， 统称为细胞因子 。 干扰素就是一类重要的细胞因子 。 继艾萨克斯和林登曼之后 ， 其他研究者陆续发现干扰素有许多重要的功能 ， 例如直接抑制病毒的复制繁殖 。 而且干扰素的抗病毒作用没有专一性 ， 并非只针对流感病毒 ， 而是对许多病毒都有效 。
早在丙肝病毒发现之前的1986年 ， 就有人尝试用干扰素治疗非甲非乙型肝炎 ， 并且取得了不错的效果 。 1991年 ， 干扰素被正式批准用于治疗丙肝 。 以干扰素配合一种小分子抗病毒药利巴韦林（ribavirin） ， 用于丙型肝炎 ， 可以在大约一半的病人中实现清除病毒 ， 彻底治愈的理想效果 。 由此 ， 丙肝成为干扰素在临床应用中最主要的适应症 。
遗憾的是 ， 干扰素疗法的副作用极为严重 。 接受治疗的病人会出现发热、疲倦、肌肉酸痛等等一系列症状 ， 类似得了流感 。 这是因为人体被流感病毒感染后 ， 天然免疫系统受病毒刺激 ， 产生干扰素来对抗感染 。 流感的临床症状 ， 在很大程度上属于体内产生的干扰素及其它细胞因子的副作用 。 除此之外 ， 干扰素还可能引起严重的抑郁症 。 许多病人由于不能忍受这些副作用 ， 无法完成24周到48周的正常疗程 ， 被迫降低剂量或者中断治疗 ， 严重影响了疗效 。
治疗丙肝的高效低毒的理想药物 ， 直到2010年才出现 。 这一里程碑式的重大进展 ， 可以追溯到丙肝病毒发现伊始的1990年代 。 其中的两位关键人物 ， 在他们开始进行研究时 ， 未必预见到自己的工作日后会有如此深远的影响 。
尽管霍顿得到的丙肝病毒基因克隆为开发丙肝检测试剂铺平了道路 ， 但要证明这一新病毒的确是非甲非乙型肝炎的病原体, 还缺少最后一个关键证据 ， 那就是将克隆的病毒基因组接种到黑猩猩中 ， 能引起非甲非乙型肝炎 。
除此之外 ， 为了研究丙肝病毒的生物学性状 ， 尤其是在肝细胞中复制生长的特性 ， 就必须让病毒在实验室里培养的细胞中生长 。 丙肝病毒基因组被克隆以后 ， 就有人将它输入体外培养的细胞中 ， 结果发现 ， 虽然克隆的病毒基因组可以指导合成病毒的各种蛋白质 ， 却不能产生新的病毒颗粒 。 原因何在？
1996年 ， 美国圣路易斯华盛顿大学的病毒学家莱斯（Charles Rice）发现 ， 丙肝病毒RNA分子的末端有个特别的结构 ， 在被克隆的丙肝病毒基因组中丢失了 。 会不会就是这个缺失的结构影响了病毒的生长复制？
莱斯构建了新的丙肝病毒基因组克隆 ， 将RNA分子末端的这个结构添补回去 ， 然后满怀希望地把这个“完整”的病毒RNA注射到黑猩猩肝脏内 。 黑猩猩还是没有得上肝炎 ， 哪怕表现出任何遭到感染的迹象 。 实验失败了 。
不为挫折所阻 ， 莱斯继续探索 。 他进一步发现 ， 克隆得到的丙肝病毒基因组中有一些突变 。 他推测 ， 这些突变可能在被克隆之前就已存在于宿主内 ， 也可能是在被人工克隆的过程中发生的 。 不论是哪一种情况 ， 突变可能影响了病毒RNA的复制能力 。 那么怎样才能把这些突变恢复到突变发生前的核苷酸呢？
突变发生的位点是随机的 ， 不同的RNA分子可能在不同的位点存在突变 。 莱斯分析比较了一大批克隆得到的病毒RNA分子 ， 找到每一个存在变异的位点 ， 在这个位点上选用最普遍的公用核苷酸来尝试修正突变造成的变异 。 用这样的方法 ， 莱斯构建出丙肝病毒的一个“共有基因序列” ， 把它注射到黑猩猩体内 ， 果然引起了肝炎！这表明 ， 他已经得到了一个具有感染能力的丙肝病毒基因组[10] 。 这一重要突破不仅坐实了丙肝病毒就是非甲非乙型肝炎的病原体 ， 而且为丙肝病毒的分子生物学研究奠定了基础 。


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