独立性|肾脏获益具有独立性，被誉为肾脏病领域的「神药」——卡格列净
中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2020 年学术年会于 2020 年 10 月 8 日 ～11 日在北京召开 ， 本次会议内容覆盖了肾脏内科各领域国内外的最新进展 ， 介绍现代生命科学技术在肾脏病学领域的应用 。 在今天会议的闭幕式前 ， 由张宏教授分享了题为「『肾』谋远略 ， 实锤新证-CREDENCE 研究新进展」的精彩内容 ， 报告了卡格列净——这款被北京协和医院肾内科李雪梅主任称之为「神药」的 SGLT2 抑制剂最新研究进展 。
卡格列净在肾功能不全时的适用人群进一步拓宽 ， 有哪些循证证据支持呢？ 其肾脏获益是否具有独立性呢？
CREDENCE 成为 T2DM 合并 CKD 患者的黎明之光
作为首个降糖药的肾脏结局研究 ， CREDENCE 研究在 34 个国家和地区 690 家中心进行 ， 共纳入 4,401 例合并 CKD 的成年 T2DM 患者 ， 在标准治疗基础上 ， 以 1:1 比例随机接受卡格列净 100 mg/d（n = 2,202）或安慰剂（n = 2,199）治疗 ， 其中 99.9% 的患者 ACEI 或 ARB 达到每日最大耐受剂量[1]。
CREDENCE 研究具有以下特点：
? 100% 纳入 T2DM 合并 CKD 人群；
? 受试患者经过充分足量的 RAAS 抑制剂治疗；
? 将肾脏硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增, 肾脏或心血管死亡）作为主要终点；
? 患者肾功能入组标准：30≤eGFR<90 ml/min/1.73 m2 ；
? 患者 UACR 入组标准：300<尿白蛋白/尿肌酐[UACR]≤5,000 mg/g [1]。
结果显示 ， 在主要终点上 ， 卡格列净显著降低肾脏复合硬终点风险达 30%（HR 0.70 ， 95% CI：0.59-0.82 ，P = 0.00001）（图 1） ， 显著降低终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的肾脏特异性终点风险达 34%（HR 0.66 ， 95% CI：0.53-0.81 ，P < 0.001） ， 同时显著降低终末期肾病发生风险达 32%（图 2）、降低尿白蛋白/尿肌酐达 31%（图 3） ， 显著延缓肾小球滤过率的下降（图 4） [1]。 无论病程长短、是否患有心血管疾病 ， 卡格列净均能显著降低患者的肾脏硬终点风险 [1]。 而且 ， 卡格列净治疗组不良事件和严重不良事件发生风险与安慰剂组相似 ， 截肢和骨折风险未见增加 [1]。
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图1~4. CREDENCE 研究主要终点结果
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那么 ， 对于不同 eGFR 分层的 T2DM 患者 ， 卡格列净在肾脏获益方面有没有差异呢？
CREDENCE 研究的亚组分析结果
? 卡格列净在 eGFR 较低的亚组中肾脏绝对获益更大 ， 包括 eGFR 30～45 mL/min/1.73 m2 的患者[2-4] （图 5） 。
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图 5. 卡格列净在 eGFR 较低的亚组中
肾脏绝对获益更大
? 对于不同 eGFR 水平的患者 ， 卡格列净均显著延缓 eGFR 下降[2-4] （图 6） 。
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图 6. 卡格列净显著延缓不同 eGFR 水平患者
的 eGFR 下降
卡格列净的肾脏获益具有独立性 ， 与降糖幅度、血糖基线水平、血压、体重等无关?
01
CREDENCE、CANVAS 研究亚组分析显示卡格列净肾脏获益与降糖幅度无关
卡格列净降糖疗效依赖于肾功能 ， 对于基线 eGFR 水平较低的患者 ， 其降糖疗效减弱[5] ；CREDENCE 研究亚组显示 ， 在 eGFR 较低的亚组中 ， 卡格列净肾脏绝对获益反而更大[2-4]， 提示肾脏获益与降糖疗效无关 。
多中心、随机对照的 CANVAS 研究纳入 T2DM 合并心血管高危患者 ， 随机分为卡格列净或安慰剂治疗 ， 其肾脏结局表明 ， 校正治疗后 HbA1c 变化对肾脏终点事件（血清肌酐倍增、终末期肾病或肾脏死亡的复合终点）的影响 ， 校正前后 ， 卡格列净降低肾脏终点事件效应一致 ， 提示该肾脏获益也与 HbA 1c 变化无关[6] （图 7） 。 校正 HbA1c 变化对 UACR 的影响 ， 较安慰剂组 ， 卡格列净显著降低 UACR 24% ， 提示该获益与HbA 1c 变化无关（图 8） 。
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图 7. 校正 HbA1c 前后 ， 卡格列净降低
肾脏终点事件效应一致
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图 8. 校正 HbA 1c 变化对 UACR 的影响提示 ，
该获益与 HbA 1c 变化无关
02
CREDENCE 研究亚组分析显示卡格列净肾脏获益与血糖基线水平无关
CREDENCE 研究亚组分析 ， 无论血糖控制是否良好 ， 卡格列净均可降低各血糖水平（包括血糖控制良好）患者肾脏事件[5]， 均可延缓 eGFR 下降速度 [7] （图 9） ， 提示肾脏获益与基线 HbA1c 水平无关 。
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图 9. 无论血糖控制是否良好 ， 卡格列净均可
延缓 eGFR 下降速度
CREDENCE 研究亚组分析 ， 在不同 HbA1c 水平的患者中 ， 卡格列净均具有明显的肾脏硬终点获益[2,3] （图 10） 。 显示卡格列净肾脏获益独立于患者基线血糖水平 。
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图 10. 不同 eGFR 患者均有肾脏获益 ，
且独立于降糖作用
03
【独立性|肾脏获益具有独立性，被誉为肾脏病领域的「神药」——卡格列净】卡格列净肾脏获益与血压、体重、尿酸等代谢指标变化无关
一项 RCT 研究 ， 纳入 1,450 例二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者, 随机分为格列美脲组 ， 卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组 ， 探讨 2 年后蛋白尿和 eGFR 变化 ， 确定卡格列净是否可以不依赖于血糖控制而降低蛋白尿 ， 减缓肾功能衰退的进展 。 研究结果表明 ， 校正血压、体重、HbA 1c 变化的影响 ， 相比格列美脲 ， 校正前、后卡格列净降低 eGFR、蛋白尿效应一致 ， 提示该获益与血压、体重、HbA 1c 变化无关（图 11） 。
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图 11. 校正相关因素后 ， 卡格列净降低 eGFR、蛋白尿效应与校正前一致 ， 提示该获益与血压、体重、HbA1c 变化无关
一项队列研究纳入 20 例 T2DM 合并微量白蛋白尿患者 ， 口服卡格列净 100 mg 治疗 12 周 ， 首要终点是 24 h 白蛋白尿排泄几何平均数自基线至 12 周百分比变化 。 研究表明 ， 卡格列净显著降低 24 h 尿蛋白水平达 42% ， 该效应与血糖、血压、体重、尿酸等代谢指标均无关[8] （图 12） 。
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图 12. 卡格列净显著降低 24 h 尿蛋白 ， 与血糖、血压、体重、尿酸等代谢指标不相关
综上所述 ， 卡格列净肾脏获益具有独立性 ， 独立血糖基线水平降糖幅度 ， 也独立于血压、体重、尿酸变化 。
最近 ， 美国食品药品监督管理局（FDA）更新钠葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂卡格列净说明书的消息 ， 在朋友圈刷屏 。
与旧版说明书（2020 年 1 月 24 日版）相比[9]， 新版说明书（2020 年 8 月 18 日版）（表 1）将卡格列净在 eGFR 下降时的适用人群进一步拓宽：对于 30 ≤ eGFR<60 mL/min/1.73 m2 的 T2DM 患者 ， 无论是否伴有蛋白尿 ， 都推荐使用卡格列净 100 mg；对于正在使用卡格列净 eGFR<30 mL/min/1.73 m2 、蛋白尿＞300 mg/d 的 T2DM 患者 ， 可以继续接受卡格列净 100 mg/d 的治疗[10]， 但不建议起始 。
表 1 卡格列净 2020 年 8 月 18 日版美国说明书
基于 eGFR 的推荐
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基于 CREDENCE 研究等循证证据 ， 2020 年美国糖尿病学会（ADA）指南指出 ， eGFR 低至 30 mL/min/1.73 m2 的患者适用 SGLT2 抑制剂仍能观察到心肾事件的减少 ， 甚至这种作用独立于降糖效应[11]。 因此 2020 年 ADA 指南和《中国成人 2 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》均建议 ， 对于 T2DM 合并慢性肾脏病（CKD）患者 ， 不论其 HbA1c 是否达标 ， 建议优先联合 SGLT2 抑制剂 ， 以改善肾脏结局[11,12]。
CNA 2020 肾脏病大会聚焦卡格列净肾脏获益
卡格列净的肾脏获益具有独立性 ， 这一「特质」也在本届中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）大会上吸粉无数 。
本次会议是国内肾脏病领域规模最大、水平最高的学术盛会 ， 有 1.5 万人次在线上观看 。 由北京大学第一医院肾内科张宏教授汇报的 CREDENCE 研究新进展是闭幕式前的最后一个主题演讲 ， 可谓本次大会的「压轴大戏」 。
肾脏病学专家、中国工程院陈香美院士在随后的闭幕式主持环节中表示 ， 肾科医生应该用创新性的思维去考虑所有已发表的循证医学证据 ， 就像 CREDENCE 研究 ， SGLT2 抑制剂对肾脏的有效性大家都已达成共识 ， 循证医学的证据发表在高级别的杂志上 ， 足以说明了这种药物能够对糖尿病肾病以及 CKD 患者产生益处 ， 但是 SGLT2 是一种钠葡萄糖共转运蛋白 ， 而肾脏是一个具有丰富转运蛋白的器官 ， 那么其他转运蛋白又有哪些调控作用？反馈作用是什么？从长期的病理生理和生理的改变上 ， 还有很多的问题亟待解决 。
总之 ， 随着 CREDENCE 研究结果的发布 ， 卡格列净的肾脏获益得到了证实 。 相信未来通过更多的研究结果以及临床应用 ， SGLT2 抑制剂将有更多闪光点被挖掘 ， 并在更多领域得到应用！
参考文献
2.ASN 2019. FR-PO223.
3.Jardine MJ, et al. Renal, Cardiovascular, and Safety Outcomes of Canagliflozin by Baseline Kidney Function: A Secondary Analysis of the CREDENCE Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2020;31(5):1128-1139.
5.de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Desai M, Li Q, Deng H, Rosenthal N, Jardine MJ, Bakris G, Perkovic V. Cardiovascular and Renal Outcomes With Canagliflozin According to Baseline Kidney Function. Circulation, 2018, 138(15):1537-1550.
6.Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Barrett TD, Weidner-Wells M, Deng H, Matthews DR, Neal B. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(9):691-704.
7.ASN 2019. TH-PO1204.
8.Osonoi T, Gouda M, Kubo M, Arakawa K, Hashimoto T, Abe M. Effect of Canagliflozin on Urinary Albumin Excretion in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Microalbuminuria: A Pilot Study. Diabetes Technol Ther, 2018, 20(10):681-688.
9.卡格列净 FDA 说明书 2020.1.24
10.卡格列净 FDA 说明书 2020.8.18
11.American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S1-S212.
12.中华医学会糖尿病学分会. 中国成人 2 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识中华糖尿病杂志 ， 2020, 12(6):369-381.
内容审核：刘晔 苏越
题图来源：会议现场拍摄
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