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多发性|Nature子刊：科学家发现治疗「美女病」多发性硬化的关键基因

二十世纪最著名的天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾 ， 在她演艺生涯最辉煌的时候 ， 却得了一种“怪病” ， 她无法掌控手指触弦的力度 ， 后来逐渐丧失了演奏能力 ， 甚至不能行走和自理 。 最终 ， 年轻的生命也如烟花般逝去 。
这种“怪病” ， 称之为多发性硬化（MS） ， 因多发于女性 ， 所以也被称作“美女病” 。 MS是一种中枢神经系统慢性炎症相关的疾病 ， 人体的免疫系统错误地攻击大脑和脊髓神经时 ， 就会像杜普蕾一样 ， 出现疲劳、平衡失调和肌肉无力等等症状 。
近日 ， 卡罗林斯卡研究所的研究人员发表在《Nature Communications》上的一篇题为“Gsta4controls apoptosis of differentiating adult oligodendrocytes during homeostasisand remyelination via the mitochondria-associated Fas-Casp8-Bid-axis”的文章 ， 发现了谷胱甘肽S-转移酶4α(Gsta4 ， 一种基因)是中枢神经系统的少突胶质细胞(OL)分化、存活和再髓鞘化的内在调节因子 ， 也是可以治疗多发性硬化的潜在靶点 。
【多发性|Nature子刊：科学家发现治疗「美女病」多发性硬化的关键基因】多发性|Nature子刊：科学家发现治疗「美女病」多发性硬化的关键基因
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DOI：10.1038/s41467-020-17871-5
当自身免疫系统的细胞迁移到大脑后 ， 会破坏少突胶质细胞(OL)包裹在神经纤维外层起绝缘作用的髓鞘结构 ， 导致“短路” ， 从而使神经信号的正常传输受到阻碍 ， 发展为多发性硬化(MS) 。
少突前体细胞（OPC）是OL未成熟前的一种状态 ， OPC的增殖有助于少突胶质细胞(OL)的分化成熟 。 富马酸二甲酯(DMF)是一种广泛用于治疗多发性硬化症的药物 ， 可促进OL成熟；富马酸氯马斯汀(Clem-F)可影响髓鞘的形成 。
鉴于此 ， 研究小组将这两种影响髓鞘成熟的药物作用于新生大鼠的OPC而进行相关的研究 ， 发现Gsta4高度表达 ， DMF和Clem-F均通过诱导Gsta4来促进少OL的分化 ， 他们还推测Gsta4为Nrf2（细胞应激的主要传感器）的靶标 。
这意味着 ， 高表达Gsta4的比具有正常基因水平的OL成熟地更快 ， 并且活力更大 ， 以更快地修复神经纤维外层的绝缘作用 ， DMF和Clem-F通过作用于Nrf2影响Gsta4的表达 。
多发性|Nature子刊：科学家发现治疗「美女病」多发性硬化的关键基因
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DMF和Clem-F上调Gsta4并促进OL分化
那么 ， 谷胱甘肽S-转移酶4α(Gsta4)是如何影响髓鞘的成熟和分化呢？研究人员进一步评估了Gsta4对成年大鼠少突胶质细胞(OL)谱系的影响 。 结果发现Gsta4通过调节线粒体相关的Fas-Casp8-Bid轴来促进未成熟的OLs的增殖 ， 从而提高成熟OLs的比例 。 更重要的是 ， Gsta4还可以促进OL的重新绝缘的作用（再髓鞘化） ， 改善了大鼠的多发性硬化 。
多发性|Nature子刊：科学家发现治疗「美女病」多发性硬化的关键基因
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Gsta4通过Fas-Casp8-Bid促进更高效的OL分化
由于4-HNE是Gsta4酶活性的唯一已知底物 ， 而线粒体应激导致的功能障碍与高负荷的4-HNE有密切相关 。 因此 ， 研究人员考察了Gsta4、线粒体和多发性硬化之间的联系 ， 发现Gsta4过表达有助于降低线粒体压力和激活半胱氨酸蛋白酶-8（Casp8） ， 进而导致较少的脱髓鞘现象和/或再髓鞘化 ， 有效改善了实验动物多发性硬化的临床症状 。
多发性|Nature子刊：科学家发现治疗「美女病」多发性硬化的关键基因
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Gsta4调节OLS线粒体应激和细胞内4-HNE负荷
总之 ， 该项研究发现了一个名为Gsta4的基因 ， 该基因对于少突胶质细胞的成熟过程特别重要 ， 而这一过程会直接影响多发性硬化的发生和发展 。 此外 ， Gsta4也是可以治疗多发性硬化的潜在靶点 。 因此 ， 通过基因疗法治疗多发性硬化也是一个有潜力的治疗方法 。
参考资料：
[1] Gsta4 controls apoptosis of differentiating adult oligodendrocytes during homeostasis and remyelination via the mitochondria-associated Fas-Casp8-Bid-axis.
[2] Retinoid X receptor gamma signaling accelerates CNS remyelination.


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