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HMG-CoA还原酶降解蛋白（HRD1）已经被鉴定为内质网相关的错误折叠蛋白质降解的关键酶 ， 但其器官特异性生理功能仍然尚未清楚 。 2018年9月10日 ， 美国西北大学和北京蛋白质组研究中心贺福初、王建等人在Nature Communications上联合发表了题为“ER-associated ubiquitin ligase HRD1 programs liver metabolism bytargeting multiple metabolic enzymes”的文章 。 该研究发现HRD1可作为肝脏代谢调节剂和肥胖 ， 脂肪肝疾病和与代谢综合征相关的胰岛素抵抗的潜在药物靶标 。
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研究背景：
代谢综合征是指一系列代谢紊乱的病理状态 ， 包括肥胖 ， 高血压 ， 高脂血症 ， 高血糖和胰岛素抵抗等 。 代谢综合征会增加患2型糖尿病 ， 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和心血管疾病的风险 。 代谢综合征的患病率正在达到流行病的程度 ， 全球估计每年有15亿人 。 代谢综合征与催化活性的失调或代谢酶的表达水平相关 ， 代谢酶在葡萄糖 ， 脂质和蛋白质的合成和/或消耗中起重要作用 。 代谢酶活性受多种机制调节 ， 包括底物浓度的变化 ， mRNA转录的调节 ， 以及翻译后水平限制酶的激活或抑制 。 先前有实验研究了代谢酶的高响应性 ， 节能和可逆的共价翻译后修饰（例如磷酸化 ， 酰化和甲基化）的作用 。 然而 ， 蛋白水解导致关键代谢酶转换以及泛素E3连接酶的特定作用对调节代谢酶活性的作用尚未清楚 。
HMG-CoA还原酶降解蛋白（HRD1）被鉴定为E3连接酶 ， 通过调节酵母中的限速酶HMGCR（HMG-CoA还原酶）周转来控制胆固醇的产生 。 随后的研究表明 ， HRD1在内质网（ER）相关的错误折叠/未折叠蛋白降解中发挥关键作用 ， 并保护细胞免受ER应激诱导的细胞死亡 。 除了错误折叠的蛋白质底物外 ， 还发现HRD1催化IRE1α（一种ER应激传感器）的泛素结合 ， 以抑制细胞凋亡和控制肠干细胞的体内平衡 。 IRE1α下游转录因子Xbp-1已被证明可调节HRD1 mRNA转录 ， 为ER应激反应期间HRD1-IRE1α提供了一个反馈回路 。 HRD1被重新命名为Synoviolin ， 因为它在类风湿性关节炎患者的滑膜成纤维细胞中被上调 ， 并且其上调是由促炎细胞因子通过不同于IRE1α-Xbp-1的途径诱导的 。 最近有研究发现HRD1参与树突状细胞抗原呈递的免疫调节 ， 以及T淋巴细胞和B淋巴细胞的激活 。 然而 ， HRD1的器官特异性生理和病理作用仍然尚未清楚 。
研究结果：
1.在肝脏中特异性缺失HRD1的小鼠显示出增加的能量消耗并且对HFD诱导的肥胖和肝脂肪变性和胰岛素抗性具有抗性 。
2.蛋白质组学分析鉴定了HRD1相互作用组 ， 其中很大一部分包括代谢调节剂 。 HRD1的丧失导致ENTPD5 ， CPT2 ， RMND1和HSD17B4蛋白水平升高以及随后AMPK和AKT途径的过度活化 。
3.全基因组mRNA测序显示 ， HRD1缺陷重新编程肝脏代谢基因表达谱 ， 包括抑制参与糖原生成和脂肪生成的基因 ， 并上调参与糖酵解和脂肪酸氧化的基因 。
结论：
HRD1可作为肝脏代谢调节剂和肥胖 ， 脂肪肝疾病和与代谢综合征相关的胰岛素抵抗的潜在药物靶标 。
【贺福初|【Nature子刊】贺福初/王建等揭示代谢综合征治疗的潜在靶标】
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