『疫苗』为什么说广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器？(13)
Q6：您今天重点介绍了多肽药物 。 请问您对抗冠状病毒小分子化学药物有何期待？哪些药物靶点前景较好？关于疫苗和药物的靶点 ， 除了在病毒进入阶段和病毒复制阶段有很多热门的研究和疫苗/药物的候选 ， 在病毒的生命周期的其它阶段 ， 有没有潜在的靶点呢？比如针对病毒翻译中保守的核糖体进入位点IRES序列等 ， 是否可行？
A：前一段时间饶子和院士团队已经解析了M蛋白酶（Mpro）和RNA依赖RNA聚合酶（RdRp）的空间构型三维结构 ， 同时也找到了小分子化合物针对这几个药物靶点的 。 现在 ， 北卡罗来纳大学（UNC）的Ralph Baric团队发现核糖核苷类似物β-D-N4-羟基胞苷（NHC）对很多mRNA病毒 ， 包括埃博拉病毒、RSV都有一定的抑制作用 。 所以目前我认为现在最好的靶点大概就是Mpro和RdRp ， 这两个是目前来看最有希望作为广谱小分子化合物的靶点 ， 因为它们可以进入细胞内 。 其它方面 ， 如宿主限制因子 ， 目前大家还没有看到很好的结果 。 很多现在有研究人员在选择宿主限制因子 。 前段时间有报道发现来自于蝙蝠的蛋白限制因子在人体内可以起作用 。 限制因子的确是很好的研究方向 ， 但是要做成药的话还有很长的路要走 。 抑制艾滋病毒的 ， 也有很多限制因子 ， 但目前还没有一个艾滋病的限制因子成药 。 就限制因子而言 ， 除了需要考虑它本身的作用机制外 ， 还有一个主要因素是它是人体内部的蛋白质 ， 因为任何人体内的蛋白质总有它的功能 ， 所以针对人体蛋白来做药是有一定风险的 。 刚才谈到病毒融合 ， 除了多肽以外 ， 还希望能找到一些受体的拮抗剂 ， 比如说ACE2或者酶的拮抗剂 ， 比如跨膜丝氨酸酶拮抗剂或者组织蛋白酶抑制剂 ， 用它来进行治疗 。 大家谈的最多的就是ACE2 ， 能不能把ACE2整个表达出来让它和病毒结合 ， 或者用抗体把ACE2给block掉而使病毒结合不上？这的确有先例 ， 艾滋病毒有一个受体CCR5 ， 现在有一种药物maraviroc就是艾滋病毒受体拮抗剂 。 但是CCR5是一个很特殊的受体 ， 因为约6% 的盎格鲁-撒克逊人先天就有CCR5△32突变 ， 就是在CCR5基因中有32个核苷酸的缺失突变 ， 但是携带有这种突变的人照样活得很好 ， 没有问题 。 这可能是因为在千万年的进化过程中 ， 他们的CCR5的功能可能被另外某一个蛋白所代替 ， 即使没有了照样可以很好地生活下去 。 但是对于其他群体比如说华人 ， 如果没有这种在进化过程中产生的先天突变 ， 这时候直接把他们的CCR5基因敲掉 ， 后果就很难预测 ， 所以还要根据具体情况来决定 。 另外血管血管紧张素转换酶2（ACE2）本身有很重要的功能 ， 所以如果把它的功能封闭以后 ， 对其在人体内的功能可能造成严重的副作用 。 即使把它表达出来 ， 注射人体 ， ACE2也可以和其正常功能靶点结合 ， 也可能会造成副作用 。 某些人体内的蛋白酶也是同样的情况 ， 这些蛋白酶虽然是介导病毒膜融合的 ， 但它们在人体内也是有正常功能的 ， 如果在人体内把它的功能抑制是可以抑制病毒感染 ， 但同时对其在人体内的正常功能也可能受到影响 。 我一直认为还是应该针对病毒蛋白而不应该针对人的蛋白 ， 也许很多人不同意 ， 这只是我自己的看法 。
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