高福院士论文：中国肺炎患者的新冠病毒

本文于1月24日发表于《新英格兰医学杂志》作者|高福（中科院院士，中国疾控中心主任）翻译|王冠苏【综述】　　近日数篇影响力巨大的文章，均指出高质量的流行病学数据对于防控来势汹汹的新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎（简称NCIP）的关键作用。那么， 1月30日《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的流行病学研究，可谓填补了这方面的空白。　　根据最早425例确诊病例数据，作者认为，每例患者平均将感染传给了另外2.2人。一般而言，只要R0大于1 ，疫情就会不断加剧，而疾病控制措施的目标是将再生数降低至1以下。当然，随着疾控措施的不断加强，我们有理由相信，目前的R0小于2.2 。　　因为该文具有重大公共卫生意义，《新英格兰医学杂志》中文版《NEJM医学前沿》发表该文中文官方翻译。英文原文亦在nejm.org向所有读者开放。未经授权，请勿转载。

高福院士论文：中国肺炎患者的新冠病毒。

　　新型冠状病毒感染肺炎在中国武汉的初期传播动力学Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected PneumoniaDOI: 10.1056/NEJMoa2001316摘要背景　　2019年12月和2020年1月，在中国湖北省武汉市出现了新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎（NCIP）的最初病例。我们分析了武汉最早的425例确诊病例的数据，以确定NCIP的流行病学特征。方法　　我们收集了截至2020年1月22日已报告的，经实验室确诊的NCIP病例的人口统计学特征、暴露史和疾病时间线的信息。我们描述了病例特征，并估计了关键流行病学延迟时间分布情况。在呈指数增长的初期，我们估计了传染病倍增时间和基本再生数。结果　　在最早的425例NCIP确诊患者中，中位年龄为59岁， 56%为男性。在2020年1月1日前发病的病例中，大部分（55%）与华南海鲜批发市场相关，而在此后发病的病例中，仅8.6%与华南海鲜批发市场相关。平均潜伏期为5.2天（95%置信区间[CI] ， 4.1~7.0），潜伏期分布情况的第95百分位数为12.5天。在初期，倍增时间为7.4天。由一人传至另一人的平均间隔时间（serial interval）为7.5天（95% CI ， 5.3~19），基本再生数估计为2.2（95% CI ， 1.4~3.9）。结论　　根据这一信息，有证据表明，自2019年12月中旬以来，密切接触者之间已发生人际传播。如果其他地区的传播动力学也相似，我们将需要付出相当大的努力来减少传播，从而控制疫情。应在高危人群中采取预防或减少传播的措施。（由中国科学技术部等资助。）　　自2019年12月以来，华中地区拥有1100万人口的大城市武汉发现了越来越多的新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎（NCIP）病例1-3 。 2019年12月29日，当地医院运用“不明原因肺炎”监测机制，发现了最早报告的4个病例，这4例均与华南海鲜批发市场相关；上述监测机制是在2003年暴发严重急性呼吸系统综合征（SARS）疫情后建立，目的是尽早发现新型病原体（例如2019-nCoV）4 。最近几天，中国其他城市和全世界十几个国家都发现了感染病例5 。我们在本文中对武汉市最早的425例实验室确诊病例的数据进行了分析，从而描述NCIP的流行病学特征和传播动力学。方法数据来源　　最早的病例是通过“不明原因肺炎”监测机制发现4 。不明原因肺炎的定义是符合以下标准，且未发现病原体的疾病：发热（≥38°C），有肺炎的影像学证据，白细胞计数低或正常或者淋巴细胞计数低，按照标准临床指南给予抗菌治疗3~5天后症状无改善。发现肺炎病例后，为了提高早期检测的灵敏度，我们于2020年1月3日应用下述病例定义制定了监测方案，从而识别潜在病例1 。发现疑似病例后，现场流行病学联合团队（由来自中国疾病控制预防中心[中国CDC]以及省、市和县CDC的成员构成）将收到通知启动详细的现场调查，并收集呼吸道标本，之后在位于北京的中国CDC病毒病预防控制所（National Institute for Viral Disease Control and Prevention）集中检测。由中国CDC和当地CDC工作人员构成的联合团队对所有2019-nCoV疑似和确诊病例进行了详细的现场调查。　　通过对感染者、亲属、密切接触者和医务人员进行访谈的方式将数据收集到标准化表格中。我们收集了有关发病日期、就诊日期、住院日期和临床结局的信息。通过访谈和现场报告的方式收集了流行病学数据。研究者访谈了每例感染患者及其亲属（如有必要），以确定发病前2周期内的暴露史，包括暴露于任何野生动物（特别是据称武汉华南海鲜批发市场出售的动物）的日期、时间、频率和模式，以及任何相关环境（例如华南海鲜批发市场或其他生鲜市场）的暴露史。还收集了与其他类似症状患者接触的信息。在现场调查期间收集的所有流行病学信息（包括暴露史、事件时间线和密切接触者的确定）都与多个来源的信息进行了交叉核对。还调查了患者发病前2周内曾去过的家庭和地方，以评估可能的动物和环境暴露。数据一式两份录入中央数据库，并使用EpiData软件（EpiData Association）进行核对。病例定义　　对于NCIP疑似病例，目前采用的初步病例定义是基于2003年和2012年世界卫生组织（WHO）建议的SARS和中东呼吸综合征（MERS）病例定义6-8 。 NCIP疑似病例的定义为符合以下全部四条标准的肺炎病例，或者符合前三条标准并且与华南海鲜批发市场有流行病学关联或者接触过其他类似症状患者的肺炎病例：发热（有或无体温记录）；有肺炎的影像学证据；白细胞计数低或正常或者淋巴细胞计数低；按照标准临床指南给予抗菌治疗3天后症状未减轻。 2020年1月18日，在获得关于确诊病例的新信息之后，我们更新了用于定义疑似病例的流行病学标准。标准如下：在发病前14天内曾到武汉旅行或与来自武汉且有发热或呼吸道症状的患者直接接触9 。确诊病例的定义为使用以下三种方法中的至少一种在呼吸道标本中检测出2019-nCoV阳性：分离出2019-nCoV ，或者实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）至少有两次显示2019-nCoV阳性，或者检测出与2019-nCoV匹配的基因序列。实验室检查　　2019-nCoV的实验室检查是基于之前的WHO建议10 。取患者上、下呼吸道标本。提取RNA ，使用2019-nCo特异性引物和探针进行实时RT-PCR检测。检测分别在湖北省CDC和中国CDC病毒病预防控制所的生物安全二级实验室中进行。如果两个靶点（开放阅读框1a或1b ，核衣壳蛋白）经特异性实时RT-PCR检测呈阳性，则视为实验室确诊。循环阈值（Ct值）37被定义为阳性， ≥40被定义为阴性。中等载量（定义为Ct值为37~40）需要进行复测确诊。如果复测Ct值小于40且观察到明显的峰值，或者复测Ct值小于37 ，则认为复测结果为阳性。使用三种方法（桑格测序法、Illumina测序法或纳米孔测序法）之一在患者支气管肺泡灌洗液样本中鉴定基因组。在中国CDC加强型生物安全三级实验室将呼吸道标本接种于细胞，从而分离病毒3 。统计学分析　　根据发病日期构建传染曲线，并叠加与传染病识别和控制措施相关的关键日期以帮助解释。我们描述了病例特征，包括人口统计学特征、暴露和医务人员状况。在有详细信息可用的病例子集中，使用对数正态分布拟合暴露史和发病日期数据，估计了潜伏期（从感染到发病的间隔期）分布。在有详细信息的病例子集中，使用Weibull分布拟合发病日期、首次就诊日期和住院日期，估计了从发病至首次就诊的间隔期和从发病至住院的间隔期分布情况。我们使用伽马分布拟合聚类研究数据，估计了由一人传至另一人的间隔时间（定义为传播链中连续病例发病日期之间的间隔时间）分布情况。我们通过分析12月10日至1月4日期间发病病例的数据来估计传染病增长率，因为我们预计在12月13日武汉正式宣布疫情爆发后不久，确诊的感染比例会增加。对于和华南海鲜批发市场无关的发病日期，我们拟合了一个人畜共患传染病传播模型（利用更新方程建立）和，并利用这一模型得出了传染病增长率、传染病倍增时间和基本再生数（R0）， R0定义为在无另外感染的人群中，一个病例在其传染期间平均可传染的病例的预期数量。对于由一人传至另一人的间隔时间，使用的信息先验分布是基于SARS由一人传至另一人的间隔时间（均值为8.4 ，标准差为3.8）11 。　　利用MATLAB软件（MathWorks）对潜伏期、由一人传至另一人的间隔时间、增长率和R0进行分析。其他分析使用了SAS软件（SAS Institute）和R软件（R Foundation for Statistical Computing）。伦理学批准　　中华人民共和国国家卫生健康委员会确定，病例和密切接触者的数据收集和分析工作是对公共卫生事件暴发所做的持续调查的一部分，因此可豁免机构审查委员会的审批要求。结果　　在新型冠状病毒疫情发展过程中，病例数量呈指数增长，最近几天的曲线下降可能是由于近期发病的病例未得到充分确认，以及病例识别和报告时间的延迟，而非发病率的真正拐点（图1）。具体而言，曲线后半部分并不表示新发病例数量减少，而是由于截止日期前的病例确认有所延迟。随着时间的推移，检测试剂盒的供应和使用增多，因此1月份的病例数量增长速度应谨慎解读。大多数最早的病例均报告了华南海鲜批发市场暴露史，但从12月底开始，与该市场不相关的病例数量呈指数增长。