#研究#困成狗？谈谈睡眠研究的遗传发现之旅( 二 )
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2016年，23andMe利用其庞大的客户DNA数据库，对超过8.9万个人的遗传数据信息进行了一项大型针对晨型人全基因关联研究，确定了 15 个与习惯早起的人群显著相关的基因位点，而且发现了其中有 7 个是先前被确定在昼夜节律中起关键作用的基因。23andMe 调查的数据结果表明：60岁以上的老人更习惯早起；早起的人发生失眠或嗜睡的几率更小；与那些习惯熬夜的人相比，早起的人患有抑郁症的风险也更低。在对年龄和性别数据进行校正后还发现，习惯早起的人比习惯熬夜的“夜猫子”身体质量指数更加接近健康水平。
习惯早起的人群 GWAS曼哈顿图
NGS时代的睡眠多组学研究
随着新一代测序技术模型，来实现对人群中的失眠症患者给予更好的预测，并将睡眠障碍与其他一系列精神类障碍进行了关联研究。
失眠与其他睡眠相关的精神和代谢特征遗传性重叠
借助对模式动物小鼠的单细胞RNA转录组测序数据发现，对这些遗传变异的广泛功能注释，最终将失眠的遗传因素指向了与运动行为密切相关的基因，在脑中的屏状核、下丘脑、纹状体和中型多棘神经元这些特定的神经元细胞类型中，失眠相关基因都存在特异性表达的情况。
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2019年11月，哈佛大学医学院的Susan Redline教授分析了美国TOPMed项目的487人全基因组测序数据。通过定位之前在132个家系中具有连锁分析证据的染色体8p23上基因区域，他们发现在DLC1基因中就有57个SNP位点会影响到睡眠期间的体内血氧水平。这项研究是基于该课题组以往大量生物样本基因分型的工作积累之上展开的，在GWAS和家系连锁分析数据的指引下，即使较少数量的全基因组测序数据，也能够识别出复杂性状相关的特定罕见低频变异。通过反向变量加权评估和孟德尔回归分析，作者利用GTEx 数据库中的DLC1变异位点构建孟德尔随机化 分析方法，结果说明成纤维细胞的DLC1基因修饰方式与睡眠时血氧水平变化之间存在潜在的因果关系。遗传变异、基因表达和甲基化等多实验也都支持DCL1与睡眠期间的平均动脉血氧饱和度的相关性。
克利夫兰家系研究中8号染色体上与平均动脉血氧饱和度的连锁证据
鉴于微生物种群在与睡眠障碍相关疾病发生中的相关作用，人们对肠道微生物种群与睡眠相互影响的兴趣日益增加。已经有16S微生物测序的研究表明，由作息时间节律紊乱会引起影响人类肠道菌群功能及其相互作用。但要为临床干预相关疾病进行可能的微生物疗法提供依据，还需要更大规模的长期干预实验和更多实验研究数据的支持。
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2018年，Achim Kramer和他的同事利用机器学习开发了一种称为 BodyTime 的诊断工具，该方法从血样中采集血液单核细胞的RNA转录组测序数据来确定个体的即时昼夜节律，再根据患者的昼夜节律生物钟表型诊断而改善患者的睡眠质量，并提供个性化医学诊断和药物治疗的辅助功能。
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同样也有研究者将目光聚焦在了表观遗传学层面。妇女健康倡议研究和 动脉粥样硬化多种族研究大型前瞻性队列研究体内血液全基因组DNA甲基化水平发现，失眠和作息时间紊乱会加速女性的体内表观遗传年龄衰老，从而影响体内免疫系统功能，引发多种疾病对身体健康造成不利影响。
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展望
近年来，还有很多上述未提及的遗传学大型队列的研究让我们对睡眠相关遗传疾病发生的分子机制有了更深入的理解。由于在我们现代社会中社交时差，工作换班，晨起和熬夜引起昼夜节律失调已经相当普遍。如要准确评估睡眠障碍相关基因变异与实际睡眠质量之间的关系，还有许多非遗传因素需纳入考虑，所以多组学研究将是未来的睡眠研究必经之路。
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