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糖尿病|数十年糖尿病病因研究并没有得出明确结论

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糖尿病|数十年糖尿病病因研究并没有得出明确结论
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糖尿病I型和II型都有一定程度的免疫系统紊乱等相似的发病机制 ， 最终导致胰腺中分泌胰岛素的β细胞被杀死而变得越来越少 。 至今没有彻底明确的是 ， 无论是遗传因素还是行为因素 ， 无论对于糖尿病I型还是II型 ， 都不能解释为什么在所有条件相同的情况下 ， 有些人得了糖尿病而另一些人却没有得病 。
很久以来糖尿病I型和糖尿病II型一直被看作是两个不同的疾病 。 糖尿病I型与遗传有很大关系 ， 是一种自身免疫性疾病；而糖尿病II型则是一种代谢异常性疾病 ， 与肥胖和少运动的生活方式密切相关 。 “它们是两个根本不同的疾病 ， ”美国哈佛大学医学院内科学教授 ， Joslin糖尿病研究中心资深研究员Ronald Kahn说 ， “尽管这两个疾病导致了相同的代谢缺陷和远期并发症 ， 但它们有着截然不同的病理和发病机制 。 ”
然而 ， 研究者们正在揭示出糖尿病I型和II型越来越多的共同点 ， 其中许多都超出了过去对它们的认识 。 糖尿病I型和II型都有一定程度的免疫系统紊乱等相似的发病机制 ， 最终导致胰腺中分泌胰岛素的β细胞被杀死而变得越来越少 。 至今没有彻底明确的是 ， 无论是遗传因素还是行为因素 ， 无论对于糖尿病I型还是II型 ， 都不能解释为什么在所有条件相同的情况下 ， 有些人得了糖尿病而另一些人却没有得病 。
尽管存在一些共同的风险因素 ， 这两个疾病的确有着各自独立的发病条件 。 科学家们已经研究了许多遗传因子、表观遗传因子和环境因素对每一型糖尿病的影响 ， 他们正在努力寻找两个病的确切病因 ， 以期能够有效地预防 。
糖尿病I型：都有家族史吗？
糖尿病I型是自身免疫性疾病 ， 其主要病理改变是免疫系统杀死产生胰岛素的自身胰腺β细胞 ， 有着明确的遗传性疾病特征——家族史 。 此外 ， 现在已经知道糖尿病I型60%的遗传风险因子来自于几个特定的自身相容性抗原（HLA）的基因变异 ， 这些变异的基因所表达的蛋白质能够将抗原递呈给免疫细胞 ， 参与了对自身β细胞的免疫攻击 。 因此 ， 对HLA的详细了解能够帮助揭示糖尿病I型的起源 。
在过去的五年中 ， 丹麦克勒拉多医学院内分泌医生George Eisenbarth和免疫学医生John Kappler通过紧密合作发现了一个由三个蛋白质构成的复合体 ， 他们相信这个蛋白复合体正是糖尿病I型发病的关键 。 此复合体包括抗原递呈HLA粒子、被递呈的抗原 ， 和一个能够识别上述HLA粒子和被递呈抗原结合体的T细胞受体 。
T细胞是包括糖尿病I型在内所有自身免疫性疾病的中心环节 。 在正常情况下 ， 细胞毒性T细胞只能清除受感染的细胞；而那些对机体自身分子起反应的T细胞在成熟前就已经被清除 ， 由此赋予了免疫系统所谓的自身免疫耐受 。 但该过程在糖尿病I型患者就发现了差错：主要功能在于识别自身胰腺β细胞的T淋巴细胞进入到循环中 ， 攻击并损伤胰腺β细胞 。 这些本应被机体清除的T淋巴细胞是如何逃脱并发育成熟的 ， 至今仍不十分清楚 。 有几个因素可能参与了这个过程 ， 如胰岛素基因的变异、饮食和肠道菌群的改变 。 Eisenbarth参与了很多探索被T淋巴细胞识别的胰腺β细胞抗原的工作 。 除了胰岛素本身 ， 目前已知的自身抗原还有ZnT8、GAD65和IA-2 。 Eesenbarth说：“通过跟踪对抗这些自身抗原的抗体 ， 现在我们可以预测糖尿病；如果患者有抗上述四种抗原抗体的两种 ， 几乎可以确定他将来会得糖尿病 。 ”
目前 ， 另一项新的技术能够在人类和小鼠身上更进一步探索糖尿病的早期发病 。 哈佛医学院和麻省总医院的研究者们使用MRI纳米级颗粒的成像技术来观察发生在胰腺的胰岛炎 ， 而后者正是糖尿病发病最早期的胰腺组织发炎表现 。 同时 ， 他们把这项技术也用在了非肥胖糖尿病小鼠——糖尿病I型动物模型——的实验中 。 他们用MRI成像技术观察小鼠的胰腺 ， 把胰腺中的纳米级颗粒作为标记物 。 即使只有6到10周龄的小鼠 ， 他们也能够准确地辨别哪只小鼠会得I型糖尿病 。 哈佛医学院免疫学家Diane Mathis说：“我们现在有办法在很早时就能判定一个小鼠将来是否患糖尿病 ， 并且在分子水平来比较这些小鼠的差异 。 ”这种分子水平的比较研究也给他们带来意外的收获 ， 他们发现了一些以前从未知晓的分子和细胞成分 ， 存在这些成分的小鼠很少会得糖尿病 。
因为并不是每个有糖尿病I型遗传易感性的个体都罹患了糖尿病 ， 这其中肯定存在一些激发因素 。 有证据表明 ， 病毒的感染——很可能是肠道病毒（如柯萨奇病毒）——导致免疫系统犯了错误 ， 但目前关于病毒感染与糖尿病的关系存在两个理论 。 一种理论认为病毒和其他微生物的感染提高了免疫耐受而有助于预防糖尿病I型 。 加州La Jolla过敏和免疫研究所糖尿病I型研究中心主任Matthias Herrath认为 ， 如果儿童时期很少患感染疾病 ， 那么其免疫系统长时间“失业而变得无聊” ， 而恰恰是这些微生物等病原体使免疫系统重新“振作起来” 。 另一种理论持相反观点 ， 病毒感染后其抗原暴露给了胰腺β细胞 ， 诱发免疫系统进而攻击这些细胞 。
为了确定病毒或其他环境因素是否诱发了糖尿病I型 ， 在1993年一项名为DAISY的研究启动了 。 该研究共纳入了30000名新生儿 ， 纳入标准包括其父母或兄弟姐妹患有糖尿病I型者 ， 和那些普通人群中具有糖尿病遗传风险因素的新生儿 。 研究者们收集了这些儿童的血样 ， 通过与其父母访谈来记录儿童们的饮食、健康和生活的方方面面 。 截止到2007年2月 ， 61人被确认罹患了糖尿病I型 。 DAISY研究者在15年的跟踪研究中确定好几个与糖尿病I型相关的自身抗原和基因 ， 发现了饮食与糖尿病发病或推迟的关系 ， 而且明确儿童的免疫疫苗使用与糖尿病没有任何关系 。 研究者还表示 ， 虽然一个小样本的前瞻研究显示肠道病毒感染和糖尿病I型没有联系 ， 但此结论仍需要更多大样本的研究来支持 。
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糖尿病II型：病因很复杂！
【糖尿病|数十年糖尿病病因研究并没有得出明确结论】寻找糖尿病II型的病因一样很困难 。 糖尿病II型的发病源于两个主要病变 ， 其一是肌肉组织和脂肪组织在胰岛素作用下不能正常有效地将糖储存或利用 ， 其二为胰腺不能够分泌更多的胰岛素来对抗前述异常所造成的血糖升高 。
另外 ， 尽管糖尿病II型和肥胖以及运动过少生活方式的统计学关联已经被确认 ， 当研究者们仍在争论这些因素是如何引起胰岛素抵抗的 ， 或者更进一步 ， 这些因素是否真的引起了胰岛素抵抗而导致了糖尿病II型 ， 因为毕竟75%?80%的肥胖人并没有患有糖尿病II型 。
还有一点就是与糖尿病I型一样 ， 糖尿病II型似乎也有家族史 ， 表明遗传因素在糖尿病II型中有着不可忽视的作用 。 然而来自于GWAS研究的数据还很模糊 。 迄今为止GWAS确定了四十多个与糖尿病II型有关联的基因 ， 其中大多数与β细胞的功能相关 ， 但所有这些数据也仅仅解释了不到10%的基因遗传危险因素 。
为了寻找那些漏掉或未被发现的遗传风险因素 ， Wisconsin-Madison大学的生物化学家Alan Attie杂交培育了两种小鼠动物模型 ， 一种肥胖但未患糖尿病 ， 另一种肥胖并伴有患糖尿病的倾向 ， 通过对这两种模型的研究来寻找参与糖尿病发病中间环节的基因 ， 包括控制β细胞再生的基因、胰岛素降解和分泌的基因等 。
GWAS研究发现了一些仅仅表达在脂肪细胞中的基因 ， 有助于解释过度饮食如何导致糖尿病的发生 。 脂肪组织通过储存过多的脂肪而使机体不受其危害 。 如果脂肪细胞功能异常 ， 不能够正常储存因过度饮食所摄入的脂肪 ， 脂肪会进入循环系统并聚集在肌肉组织和肝脏 。 德州大学西南医疗中心的糖尿病专家Philip Scherer认为 ， 正是这种异常的脂肪聚集诱发了胰岛素抵抗 。 如果脂肪组织能够通过扩张来贮存更多的多余脂肪 ， 就不会产生胰岛素抵抗 ， 这也解释了为什么那么多胖子从没有罹患糖尿病II型 。
异常脂肪增多的另一个后果是产生了炎症 。 扩张的脂肪产生了名为细胞因子的蛋白质和其他一些物质 ， 后者促进炎症和巨噬细胞的募集 ， 聚集在脂肪组织的巨噬细胞进一步释放更多的细胞因子和其他炎症因子到血液循环中 ， 这又促进其他组织的炎症 ， 包括胰腺中胰岛炎 。 研究者们一致认为胰岛炎在糖尿病II型发病中同样扮演了角色 ， 但对该角色的性质仍存争议 。 Scherer 认为胰岛素抵抗导致了炎症 ， 而别的研究者认为炎症是糖尿病的主要发病原因 。
哈佛医学院Joslin糖尿病中心医生Steven Shoelson持后一观点 ， 他相信正是由于代谢亢进而诱发的细胞因子释放直接导致了胰岛素抵抗 。 Shoelson参与了一项对糖尿病II型病人的研究 ， 旨在评估一个非甾体抗炎药水杨酸能否降低患者血糖和血脂 ， 此项研究的结果公布在今年6月在费城召开的美国糖尿病年会上 。 但即使把遗传因子、饮食因素和运动因素都考虑进来 ， 仍不能完整地解释糖尿病II型的病因 ， 而所谓的环境毒素以及肠道菌群都可能参与了糖尿病II型的发病 。 另外一个影响因素是母亲的饮食 ， 因为在小鼠和人类的研究都证实 ， 限制孕期母体热量摄入增加了其子女罹患糖尿病II型的风险 。 其机制可能是孕期母体营养不良影响了胎儿脂肪细胞的发育 ， 使后者不能有效地储存过剩的脂肪 。
在一项致力于发现环境因素与糖尿病II型关系的研究中 ， 斯坦福大学儿科内分泌专家和信息学家Atul Butte创建了一个类似于GWAS的研究模型 ， 其中一项结果表明了糖尿病II型和杀虫剂环氧七氯、维生素E和多氯联苯之间的联系 。
糖尿病专家们拥有两种类型糖尿病的知识越来越多 ， 但许多关于其病理尤其是病因的理论仍然是谜 。 大多数研究者都承认糖尿病的发病不像是源于单一的诱发因素 ， 一些学者甚至认为 ， 不同的遗传因素和不同的环境因素在不同的病人身上都会表现出不同的病理过程 。 Shoelson说 ， “这个领域的研究者一直很困惑 ， 意见总是不一致 。 ”而Schere认为 ， 无论科学家最终能否找到糖尿病发病原因 ， 其底线是 ， 它一定非常复杂 。
Nature 485:S10-S11


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