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医脉通心内科频道|治疗慢性收缩性心力衰竭的新方法：哪些药物有希望？｜EHJ综述( 二 )


急性血管舒张治疗能有效影响HFrEF患者的心肌表现 ， 利钠肽类似物奈西立肽和硫立肽在短期内对血压、缓解呼吸困难和急性N末端B型利钠肽原降低有良好的效果 ， 但临床结果差强人意 。serelaxin治疗180天后意外出现了死亡率降低 。 重组人弛缓素-2（同时具有血管扩张剂、直接心肌和肾脏保护作用）（RELAX-AHF）在一项纳入了6 500名患者的试验中没有得到重复结果 ， 这表明小型试验得到的是一个偶然结果 。 近期一项开放标签非安慰剂对照试验（RELAX-AHF EU） 也无法证明其在14天/住院时减少心衰事件的结论 。 以上试验表明 ， 并非所有血管扩张剂都能改善HFrEF患者住院期间后的长期结局 。07针对心衰的心肌能量和代谢
在正常情况下心脏靠游离脂肪酸（FFAs）提供70%的能量但当心衰进展时 ， 更依靠葡萄糖来源 ， 因为葡萄糖的能量效率更高 。 曲美他嗪等代谢调节药物能够部分抑制FFA氧化 ， 从而将能量来源转向葡萄糖氧化 ， 提高心肌工作效率 ， 降低肪毒性（图4） 。 一项关于曲美他嗪在HFrEF的荟萃分析表明左心室重构、住院率和症状得到改善 ， 但缺乏提供明确证据的HF试验 。 一项针对冠心病患者的大型研究正在进行中（CL306790-010） 。
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图4 心衰患者的心脏供能来源医脉通心内科频道|治疗慢性收缩性心力衰竭的新方法：哪些药物有希望？｜EHJ综述
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图5 线粒体转运和氧化磷酸化 醋酸拉米普肽能够稳定线粒体内膜上的心磷脂 ，在心衰患者中观察到心磷脂水平的降低 ， 醋酸拉米普肽能够改善电子传输、ATP合成和活性氧水 。 机制试验证明在灌注4小时后左心室容量减少 ， 仍需进一步研究 。辅酶Q10是另一种线粒体活性药物 ， 是一种有效的抗氧化剂 ， 促进电子传输 ， 氧化还原反应和ATP合成 。 心衰患者的辅酶Q10水平低 ， 并与预后相关 。 一项试验表明其能够降低死亡率 ， 减少症状与心衰住院率 。 仍需大型试验验证 。雷诺嗪是一种局部脂肪氧化酶抑制剂 ， 可通过酶调节作用降低心脏需氧量 ， 改善氧供需间的不平衡 ， 缓解局部心肌缺血的症状 。 在动物试验中已获得证实 。 尽管心梗后的患者BNP水平升高 ， MERLIN-TIMI试验中其仍能够减少不良反应 。 需要在HFrEF患者中进行人体试验 。08影响葡萄糖代谢的药物
HFrEF患者的糖尿病前期和糖尿病发生率接近75% ， 与不良预后相关的血糖异常发生率非常高 。 这种关系是双向的 ， 不仅存在导致缺血性心肌病和糖尿病的重叠危险因素 ， 且与HFrEF相关的神经激素作用会加重胰岛素抵抗导致糖尿 。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂不仅能改善血管硬度、血压及性及代谢 ， 还通过阻断近端肾小管对钠和葡萄糖的重吸收并诱导适度的利尿作用 。 几项大型糖尿病临床试验结果表明 ， 恩格列净、坎格列净、达格列净都能够减少心衰住院率 。 除此之外 ， 这些药物还拥有肾脏保护功能 。 最近的一些证据显示这些药物在HFrEF患者中效果最好 ， 2020 KDIGO指南已将其作为糖尿病合并慢性肾病的一线用药推荐 。09针对心衰的炎症
炎症会使心衰进展 ， 然而靶向炎症部位的药物均没有达到预期中的效果 。 心衰患者的肿瘤坏死因子（TNF）-α水平升高并引发心脏恶质病 。 但目前已知的TNF- α抑制剂结果都没有达到预期 ， 且还有潜在的害处 。 心衰患者的尿酸水平升高 ， 并起到促炎促进氧化应激的效果 ， 但尿酸还原剂别嘌呤醇和羟嘌呤醇都没有改变HFrEF结局 。 即使在非心衰患者中表现出明显抗炎获益的他汀类药物 ， 在HFrEF患者中进行的CORONA和GISSI-HF随机试验也均被证明无效 。尽管不良肾上腺素能刺激会加重心衰 ， 最近的研究提供了一种β压力负荷相关刺激和由此生成的白细胞介素（IL）-18引发的心脏炎症和细胞因子级联的机制联系 。 因此 ， IL-18抑制剂是潜在的有效药物 ， 这些化合物正在进行早期研究 （NCT03534297） 。 最近引入抗炎治疗的IL-1β 单克隆抗体——康纳单抗 。 在CANTOS试验中康纳单抗减少了心血管不良结局 ， 这一结果在C反应蛋白水平显著升高的患者中更为明显 。 这项试验的二级分析研究证明康纳单抗能够独立降低心衰住院率和心衰相关死亡率 ， 并且表现出运动容量改善的信号 。10指导心律失常药物滴定降低射血分数的新策略


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