医脉通心内科频道|治疗慢性收缩性心力衰竭的新方法：哪些药物有希望？｜EHJ综述
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尽管在过去几十年中 ， 射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的预后得到改善 ， 但很多患者使用现有的治疗方法仍然会进展为晚期心衰 ， 因此需要新的治疗方法来改变这一现状 。 EHJ发表的一篇综述讨论了HFrEF治疗的最新进展 ， 并对未来方向进行了展望 。 作者认为 ， HFrEF治疗在未来拥有更大的希望 。
在过去几十年中 ， HFrEF的药物治疗从利尿剂、地高辛等有限的几种药物发展到现在广泛的疾病缓解疗法（图1） 。 然而 ， 大多数HFrEF患者仍有症状 ， 只有少数患者射血分数可恢复正常 ， 心衰只能达到临床缓解 。
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图1 心力衰竭治疗方法的演变射血分数恢复的心衰患者仍然持续存在神经激素激活 ， 有心衰住院风险 ， 并且如果停止治疗心衰复发的风险非常高 ， 大量的患者进展到D期 ， 需要正性肌力药物或者更优的治疗 。 因此 ， 我们仍然需要针对HFrEF的创新药物 。
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图2 潜在的治疗新策略表1 HFrEF新药一览【医脉通心内科频道|治疗慢性收缩性心力衰竭的新方法：哪些药物有希望？｜EHJ综述】
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表2 HFrEF的新型干预和生物疗法
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01脑啡肽酶抑制
脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶 ， 非特异性分解血管活性物质 ， 包括利钠肽、肾上腺髓质素、缓激肽及其他血管扩张剂 。PARADIGM-HF试验研究了一种利钠肽抑制剂与血管紧张素受体抑制剂（ARB）的联合用药——沙库巴曲缬沙坦 。 沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比 ， 心血管死亡率额外降低了20% ， 全因死亡率降低16% ， 心衰住院率降低21%并提高了生活质量 。02靶向激发-收缩偶联的分子网
进展为心输出量降低的患者当下可供选择的治疗方式不多 。 如果口服血管扩张剂无获益且无法进行心脏替代治疗 ， 姑息性血管收缩剂是唯一可行的选择 。 支持其安全性的证据有限 ， 目前也没有出现有生存获益证据的强心药 。03心肌肌球蛋白激活剂
Omecamtiv mecarbil是一种变构心肌肌球蛋白激活剂 ， 不依赖于细胞内钙的浓度 ， 能够增加与肌动蛋白相关的活跃肌球蛋白头部的数量和持续时间 。 从功能上来讲 ， 它增加了收缩性射血的持续时间而不改变频率 ， 因此它不会增加心肌耗氧量、心率或心律失常事件 。 起初的2期试验证实收缩射血时间延长 ， 收缩末期与舒张期的每搏输出量及心率降低 ， 这个结论在更大型的3期试验中被证实 。04硝酰基
硝酰基是一种活性氮 ， 使环磷酸腺苷（cAMP）引发心肌收缩与舒张反应 。 一项纳入31名HFrEF患者的试验证实了血液动力学方面的优势 ， 另外一项心衰住院的2期试验正在进行中（NCT03016325） 。05磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶（PDEs）是一种能够分解环核苷酸的酶 ， 包括第二信使cAMP和还磷酸鸟苷（cGMP） 。HFrEF方面最著名的药物可能是PDE3抑制剂（如米力农）,能够增加cAMP水平并增强β-肾上腺素信号使收缩能力提升 。 一项关于口服米力农的随机试验结果显示患者死亡率升高28% 。
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图3 还磷酸二酯酶的GMP通路PDE5主要分解cGMP（图3）且在肺动脉高压患者中的使用已获批准 。 PDE5抑制剂的小规模试验证明其能够改善HFrEF患者的血流动力学、运动容量和生活质量 。 目前仍没有3期试验验证 。06靶向新型血管舒张途径
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