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埃马纽尔·夏彭蒂耶|“基因剪刀，早两年拿诺奖也没问题”

作者 |胡珉琦 高雅丽 沈春蕾 张晴丹 冯丽妃
当之无愧！
众望所归！
今天 ， 当瑞典皇家科学院宣布 ， 将2020年诺贝尔化学奖授予德国马普感染生物学研究所所长埃马纽尔·夏彭蒂耶Emmanuelle Charpentier和加州大学伯克利分校教授詹妮弗·杜德纳Jennifer Doudna时 ， 很多人发出了这样的感慨 。
埃马纽尔·夏彭蒂耶|“基因剪刀，早两年拿诺奖也没问题”
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杜德纳和夏彭蒂耶是近几年来诺奖风向标上的常客 。
作为CRISPR/Cas9基因剪刀的发现者 ， 她们在2012年迈出的一小步 ， 可以说是人类的一大步 。
因为从此 ， 人类改写生命 ， 真的可以像“编程”一样简单 。
回顾科学史 ， 很少有科学革命像CRISPR这样如此迅速地改变生物学界 。
因为CRISPR能轻易地改变任何生物的遗传信息 ， 甚至包括人类自身 。 它的准确性和高效性深刻改变了基础研究 。
CRISPR基因编辑技术发现史上英雄无数 ， 而杜德纳和夏彭蒂耶发明的CRISPR/Cas9被称为是“基因技术中最锐利的工具之一” ， 一度震撼了科学界 。
Cas9酶就像一对能够切割DNA链的分子剪刀 ， 一旦酶在特定位点切割DNA ， 就可以进行插入和编辑 ， 从而改变DNA序列 。
CRISPR-Cas9技术出现后的短短几年 ， 就对生物、农业、医药业产生了巨大影响 ， 尤其是它正在为新的疾病疗法做出贡献 ， 并可能使治愈遗传疾病的梦想成真 。
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Emmanuelle Charpentier ， 法籍微生物学家 ， 德国马克斯·普朗克研究所感染生物学研究所所长 。 主要的贡献是发现Cas9蛋白的活性仰赖tracrRNA 。
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Jennifer A. Doudna ， 伯克利大学化学和分子生物学与细胞生物学教授、霍华德休斯医学研究所的研究员 ， 美国国家科学院院士 。 与Emmanuelle Charpentier共同发现Cas9 的切割作用和crRNA 的定位作用 ， 并将crRNA与tracrRNA可以融合成单链引导RNA（sgRNA） 。
专家解读：
上海交通大学系统生物医学研究院常务副院长韩泽广
西湖大学讲席教授、中科院广州生物医药与健康研究院客座研究员裴端卿
中科院动物所基因工程技术研究组组长王皓毅
中科院遗传与发育生物学研究所研究员高彩霞
中科院神经科学研究所研究员仇子龙
华东师范大学教授吴宇轩
《中国科学报》：CRISPR/Cas9基因剪刀技术的意义是什么？为什么8年就拿下诺奖？
高彩霞：它最大的意义在于对 DNA序列进行非常精准的编辑 ， 用打靶来作比喻 ， 通过它可以“指哪儿打哪儿” 。
以前的基因组编辑或者基因组工程的广适性不强、技术有一定的难度 ， 很少有实验室能掌握这项技术 。 有了CRISPR ， “旧日王谢堂前燕终于飞入了寻常百姓家了” 。
和以前的技术相比 ， 它简单、易学、廉价 ， 大大地降低了入门门槛 ， 更重要的是它的打靶效率也更高 ， 可以同时对多个靶点进行靶向的编辑和修饰 。
王皓毅：任何一个重要的科学问题或技术的突破 ， 往往都不是一两个人的贡献 ， 包括CRISPR这个领域其实是很多人很多年的持续研究 。
她们两位的工作很重要 ， 针对CRISPR系统里面的一个代表系统 ， 能够把所有必要的功能元件纯化出来 ， 在体外第一次证明针对特定DNA分子的靶向切割化学反应 。 这个解析也为后续的应用提供了最基本的框架 。
所以我认为 ， 表彰她们是因为最核心的概念性工作 ， 我完全可以理解这个诺奖的选择的 。
仇子龙：8年就拿奖并不算快 ， 因为这项技术确实太重要了 。 就像当年获得诺贝尔奖化学奖的聚合酶链式反应（PCR） ， 这种技术一问世 ， 就立刻引起了分子生物学研究的一场革命 ， 不用它就无法扩增DNA 。
CRISPR也一样 ， 现在只要研究基因功能的 ， 基本都要用到CRISPR ， 它太好用了 。 早两年拿奖都没问题！
《中国科学报》：您与两位获奖者有过交集吗 ， 她们是什么样的人？
裴端卿：我和Jennifer A.Doudna曾经在几个科学委员会共事过 。 后来她也邀请我参加过她组织的会议 。 很显然 ， 她在美国也是“超级明星”教授 ， 得过许多奖 。
她很年轻 ， 富有朝气、喜欢跑步！她本身是做RNA生物学的 ， 对事物的把握很敏锐 ， 她在很短时间能捕捉到CRISPR/Cas9基因剪刀技术机理和运用 ， 就能看到她的潜质和能力 。
同时 ， 她也是个热心人 ， 积极组织和参与了很多公益性与科学研究监管的社会活动 。
我认为 ， 作为一个科学家 ， 她对伦理问题很敏感 ， 把对某项技术的认识和社会影响大胆说出来 ， 不光在科技界 ， 还在社会各界引起了系列讨论 ， 彰显了科学家的社会责任感 。
高彩霞：开会经常碰到 ， 看到获奖消息后 ， 第一时间我就准备给她们写Email祝贺 。
Doudna特别干练 ， 也非常漂亮 ， 她个子很高很苗条 ， 也特别专业 ， 每次做完报告交流的时候 ， 她都会给你很高的评价 。
相比Doudna ， 跟Charpentier联系较少 ， 她话不是很多 ， 但是你能感觉到她是一位非常好的科学家 ， 她开会之余一直和大家讨论 。
《中国科学报》：您怎么看华人科学家张锋与诺奖失之交臂？
裴端卿：诺奖颁奖委员会表示不会回答这个问题 。 但我认为张锋在这个过程中作出了伟大的贡献 ， 他现在做了很多利用Crispr来开发检测手段的工作 ， 即便不是基因编辑 ， 后续很多工作做得好也是有机会获诺奖的 。
王皓毅：张锋在CRISPR领域后续的一系列工作 ， 做的非常好 。 我认为他在CRISPR应用技术开发领域是第一人 ， 在CRISPR技术发展应用和进一步挖掘 ， 他可以说是主要的领导者 。
当然 ， 给奖的理由是CRISPR技术作为一个基因编辑工具 ， 同时是微生物很重要的一类免疫系统的解析 ， 从基本原理上来说 ， 确实Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier的工作已经把这个原理解析了 。
当然这个东西能不能在哺乳动物里工作 ， 还需要后续的很多工作 ， 就看委员会把“线”划到哪了 。 我是觉得如果给张锋也是完全合理的 ， 不给也可以有他们的解释 。
高彩霞：张峰的专利在美国占领先机 ， 但在欧洲 ， Doudna率先获得了相关专利 。 这种差异可能也和专利制度有关 。
张锋没有名列其中确实有些遗憾 ， 不过也不意外 。 我一直认为可能会是三位科学家获得这一奖项 。
另外一种组合也可以是她们两人加上玛丽亚·贾辛（Maria Jasin） ， 她是第一位首先证明DNA双链断裂可以增加基因编辑效率的科学家 ， 去年她获得了香港的邵逸夫生命科学与医学奖 。 但无论如何 ， Charpentier、Doudna都肯定是其中的两位 。
仇子龙：从奖励科学发现的角度 ， 杜德纳与夏彭蒂耶拿奖没有争议、毫无悬念！
2012年 ， 是这两人最先发现使用Cas9的CRISPR系统可以切割任意DNA链 ， 把细菌天然免疫系统演变成CRISPR/Cas9基因编辑工具的 。
2013年1月 ， 麻省理工学院教授张锋和哈佛大学医学院教授乔治·彻奇（George Church）同时证明CRISPR-Cas9可以编辑哺乳动物细胞基因 。
诺奖论的是原创发现 ， 而张锋的功劳在于 ， 把这个工具改造得很好 。 没有杜德纳与夏彭蒂耶的发现作为基础支撑 ， 张锋不可能实现人体细胞的应用 。 论功劳 ， 张锋只能算并列第三 。
而且 ， 如果诺奖要颁给张锋 ， 就得同时颁给乔治·彻奇 ， 这是不符合诺奖颁发规则的 。
《中国科学报》：这是女性科学家第六次获得诺贝尔化学奖 ， 您如何看待女性科学家的科研优势？
韩泽广：科学研究不存在性别歧视 。 在生物医学领域 ， 女性研究人员占比较多 。
作为一门以实验为主的科学 ， 除了需要想象力 ， 从事实验工作还需要细心、耐心、平和的心态 ， 女性比男性更具有优势 。 今年的诺贝尔物理学奖也有一位优秀的女性研究人员 。
高彩霞：也许在中国没有那么明显 ， 但很多其他国家的男性和女性科学家 ， 尤其到了PI（首席研究员）或者教授这个位置 ， 比例非常不协调 。
这个奖项的颁发不是因为性别 ， 但她们俩的工作的确也向全世界证明：女科学家可以和男科学家一样优秀 。 包括昨天的诺贝尔物理学奖获得者也有一位女科学家 。
《中国科学报》：我国在基因编辑研究领域的进展如何？您对这项技术有什么期待？
裴端卿：可以说我国在基因编辑工作的亮点是世界一流的 ， 与其他国家没太大区别 。
【埃马纽尔·夏彭蒂耶|“基因剪刀，早两年拿诺奖也没问题”】其实 ， 我国在生命科学领域上过去10年的发展 ， 要感谢这个技术 ， 它提供了便利的工具 ， 这也是可喜的事情 。
目前基因编辑技术最早的基本技术环节都解决了 ， 但脱靶效应、效率问题等问题 ， 值得进一步关注 。 下一步应该在基本机理的研究加深一些 ， 尤其在生化机理上应该寻求一些基础研究突破 。
目前应用上很广泛 ， 农业、畜牧业、基因治疗、检测手段开发等 。 此外还应该加强基因编辑体系的深化和优化 ， 国内好几个小组都在做 ， 在国际上很有影响力 。
吴宇轩：我们目前正在做地中海贫血的基因治疗研究 。 地中海贫血和镰刀状贫血是全世界最高发的单基因遗传病 ， 但除了异体造血干细胞移植 ， 没有有效根治策略 ， 但是异体造血干细胞的配型又很困难 。
有了基因编辑技术 ， 我们可以直接取出病人的造血干细胞 ， 在体外对特定的位点进行编辑 ， 再移植回去 ， 就有望对这种疾病做到根治 。
美国的转化速度很快 ， CRISPR出现以后 ， 夏彭蒂耶联合创办了CRISPR Therapeutics公司 ， 开始开发针对地中海贫血和镰刀型贫血症等疾病的基于CRISPR的基因编辑疗法 。
2018年 ， 他们开始启动首个通过基因编辑治疗血液类疾病的临床试验 ， 使用的是我和哈佛医学院导师Daniel Bauer共同开发的治疗策略 。
我回国后 ， 和上海邦耀生物和中南大学湘雅医院合作 ， 率先完成了通过基因编辑治疗两例β0/β0重型地中海贫血患者的科研性临床试验 。
这两个患者经过一个多月的治疗后出院 ， 已经脱离输血 ， 血红蛋白恢复至正常人水平 。
现在 ， 中美的科研团队已经从疗效和安全性上证明了基于CRISPR的基因编辑疗法可以成为一种针对地中海贫血和镰刀型贫血症的新一代临床治疗策略 。
我预测 ， 三至五年内 ， 如果全世界能有机构完成完整的临床试验 ， 这项技术很有可能就可以被批准上市 ， 造福广大患者 。
未来 ， CRISPR技术可以推广到其他单基因及多基因遗传病 ， 甚至是更广泛疾病的治疗 。
例如 ， 如果把肿瘤免疫和基因编辑技术结合 ， 理论上可以通过基因编辑技术改造免疫细胞 ， 以提高其肿瘤杀伤效果 ， 所以 ， CRISPR在各类疾病治疗中的潜力不可估量 。
《中国科学报》：如何看待人类的想象力和道德之间的博弈的？
裴端卿：我们人类用的工具 ， 基本上用的淋漓尽致 。 当新的技术出来 ， 有积极的一面 ， 可能也有担忧的一面 ， 基因编辑技术很典型的案例 。 在体细胞编辑方面 ， 基本没什么太大的问题 ， 现在讨论的热点是人类生殖细胞/胚胎基因编辑研究 。
2015年12月 ， 在首届国际人类基因组编辑峰会上 ， 对这一伦理问题进行了比较激烈而富有成效的讨论和研究 ， 同时在相关的科学杂志发表了他们的呼吁 ， 让大家重视技术以及伦理问题和社会各界认识与共识等话题 。
第二 ， 我认为应该对技术使用后果有很好的认识 ， 如果用到很敏感的地方 ， 全社会相当多的人认可才能用 ， 不能成为少数人谋取利益手段或者违背现有的法律已经伦理框架 。
如果能最广泛为人类社会提供有益的解决方案 ， 那么必须通过伦理讨论以及相关监管机制来得到共识和认可 。
王皓毅：我们讨论伦理问题 ， 这个可遗传和不可遗传是一个重要的“红线” ， 不能一概而论 。 必须要把这两个重要的概念说的非常清楚：一个是可遗传还是不可遗传 ， 一个是治疗还是增强 。
治疗 ， 就是说在普遍的医学界和科学界认为是 ， 由于基因缺陷导致的疾病 ， 在这种情况下 ， 我恢复这个正常的基因型 ， 或者通过基因的回补来治疗这个疾病 ， 是一种治疗 。
但是如果是正常的基因状态 ， 变成一种增强的基因型 ， 这是增强 。 所以说 ， 这两个重要的分类都会影响你的伦理判断 。
因此 ， 简单来说 ， 社会也好 ， 媒体也好 ， 不应该做简单“二元论”的道德判断 ， 而是一定要具体情况具体分析 ， 初略的分析就是我上面说的两个重要分类依据 。


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