病毒|HCV从发现到征服——人类和病毒的一场博弈( 二 )
【病毒|HCV从发现到征服——人类和病毒的一场博弈】当时在圣路易斯华盛顿大学的研究员查尔斯·莱斯（Charles M. Rice）以及其他研究RNA病毒的小组指出 ， 丙型肝炎病毒基因组末端的存在一个先前未知的区域 ， 他们怀疑这可能对病毒复制很重要 。 莱斯还观察到分离出的病毒样本中的遗传变异 ， 并假设其中一些可能会阻碍病毒复制 。 通过基因工程 ， 莱斯构建了丙型肝炎病毒的RNA变异体 ， 其中包括病毒基因组的新定义区域 ， 并且没有失活的遗传变异 。 将这种RNA注射到黑猩猩的肝脏中后 ， 他们在黑猩猩的血液中检测到了病毒 ， 并观察到了与慢性肝病患者相似的病理变化 。 这些发现证明了输血介导的肝炎可以单纯由丙肝病毒感染引起 。 这项突破性进展也刊登在了1997年的《科学》杂志上 。
1997年的《科学》杂志上刊登了莱斯的发现
HCV细胞系的建立为新药筛选突破了瓶颈
尽管莱斯教授与他的团队在动物模型中首次验证了RNA病毒的传染性 ， 但这离实验室中进行丙肝病毒复制仍有着距离 。 由于饲养猩猩的成本高昂 ， 且不利于进行丙肝药物的筛选 ， 一个能让丙肝病毒稳定复制的细胞系必不可少 。
这听上去似乎并不困难：只要把现有“标准”RNA分子转染到已有的不同细胞系中 ， 看看哪一个细胞系效率最高就可以了 。 但事实却没有那么简单——这些RNA在细胞中的复制效率依旧低下 。 这条路似乎又走到了死胡同 。
两年后 ， 德国科学家拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）教授给出了解决方案 。 他对丙肝病毒的“共有序列”进行了进一步的删减 ， 只保留了病毒复制所需的最少信息 。 他与团队期待精简后的RNA能够以更高的效率进行复制 。 此外 ， 他们还在这段经删减的RNA序列上加了一段G418抗性基因 ， 用于快速寻找到丙肝病毒进行复制的细胞 。
他们的大胆创新收获了奇效 。 通过这个方法 ， 巴滕施拉格教授找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系 ， 这项突破也登上了1999年的《科学》杂志 。 一年后 ， 莱斯教授也在《科学》杂志上报道了由他的团队独立开发出的全新细胞系 。 这两则重磅消息引爆了整个学术圈与工业界——人们终于有了能用来筛选丙肝药物的工具 。
2001年莱斯加入洛克菲勒大学 ， 他又建立了能够研究病毒整个生活周期的系统 ， 发现了HCV的受体 ， 并建立了研究HCV感染的人源化小鼠模型 。 可以说 ， 莱斯在该领域做出了一系列的奠基性的工作 。
注：图片来源网络
新药问世 ， HCV最终被征服
疫苗研发是遏制传染病重要的手段 ， 然而由于丙肝病毒HCV的高度可变性 ， 为疫苗研发带来了巨大的挑战 ， 丙肝疫苗至今未能成功研发 。 疫苗的失败也促使科学家把目光更多地转向治疗药物的研发 。 早在20世纪80年代中期已经开始应用α-干扰素治疗丙肝 ， 取得了一定的疗效 ， 1992年被FDA正式批准用于丙肝治疗 。 但是治愈率低、易复发、易耐药、副作用大等问题仍困扰着丙肝患者 。 2002年 ， 聚乙二醇化干扰素（Pegylated interferon, PEG-IFN）与利巴韦林的联合疗法获得了批准 ， 这种联合疗法将治愈率提高到了50%左右 ， 但仍无法避开干扰素本身的缺点 。
2005年拥有雄厚化学背景的迈克尔·索非亚（Michael Sofia）博士加入了法玛塞特制药公司 ， 参与丙肝药物的新药研发并作出了突破性的贡献 。 他主导的新药索非布韦的出现 ， 彻底变革了丙肝的治疗——它是首个无需干扰素 ， 就能高效治愈丙肝的治疗方案 。 此后 ， 该药还成为了诸多治疗方案中的主要成分 ， 与丙肝病毒蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂等联用 ， 治疗广泛的丙肝人群 。 到2011年时 ， 包含有HCV特异性的直接作用抗病毒药物（direct-acting antiviral, DAA）的药物鸡尾酒疗法被用于治疗HCV患者 ， 治愈率为75%左右；而随着DAA药物的不断研究 ， 各类DAA药物 ， 对HCV的抗病毒治疗的治愈率增加到了95%以上 ， 甚至对于有些初治无肝硬化的患者 ， 治愈率是100% 。
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