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病毒|HCV从发现到征服——人类和病毒的一场博弈

2020年诺贝尔生理学或医学奖
就在今天 ， 刚刚公布的2020年诺贝尔生理学或医学奖颁给了哈维·阿尔特 (Harvey J. Alter)、迈克尔·霍顿 (Michael Houghton)、以及查尔斯·莱斯 (Charles M. Rice) 。 他们在血源性肝炎研究领域做出了意义重大的贡献——发现了丙肝病毒 。 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）的发现揭示了血源性肝炎的病因 ， 随着检测试剂的开发和药物研发的突破性进展 ， 数百万人的生命得以挽救 。
丙肝病毒的发现
在上世纪40年代 ， 传染性肝炎的两种主要类型：第一种称为甲型肝炎 ， 是通过污染的水或食物传播 ， 通常对患者几乎没有长期影响；第二种是通过血液和体液传播 ， 会导致疾病慢性化 ， 并发展为肝硬化和肝癌 ， 对健康造成更大的威胁 。 这种类型的肝炎常隐匿存在 ， 人在被感染后一般无明显的临床症状 ， 往往在疾病后期出现相应并发症后才能发现 ， 当时的人们对此束手无策 。
找出这个潜在的“敌人”就是战胜这个疾病的关键点 。 在20世纪60年代 ， 巴鲁克·布隆伯格布隆博格（Baruch Blumberg）发现某一种血源性肝炎是由一种被称为乙型肝炎病毒的病毒引起的 ， 推动了诊断试剂的开发和疫苗的发展 ， 布隆博格也因此于1976年获得了诺贝尔生理学或医学奖 。
20 世纪 70 年代中期 ， 美国国立卫生研究院输血医学部传染病科主任哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）和他的研究小组证明 ， 大多数输血后肝炎病例不是由甲型肝炎病毒或乙型肝炎病毒引起的 ， 而是一种未知的病原体 。 他们同时发现 ， 这种未知的病原体可以通过血液传播给黑猩猩（也是人类以外唯一易感的宿主） ， 这一未知的病原体具有病毒的特征 。 在这一发现的基础上 ， 国际上最初将此类输血相关的病例称为非甲非乙型肝炎（NANBH） 。 然而 ， 关于这种病毒的鉴定工作在接下来的十年中却一直没有获得成功 。
注：图片来源网络
1987 年 ， 奇龙制药公司（Chiron Corporation）的迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和两名华裔科学家朱桂霖（Qui-Lim Choo）、郭劲宏（George Kuo）与美国疾控中心的丹尼尔 ? 布拉德利（Daniel W. Bradley）合作 ， 使用一种新的分子克隆方法来鉴定未知生物并开发诊断测试 。 霍顿和他的同事们从感染黑猩猩血液中发现的核酸中提取了DNA片段 。 这些片段大部分来自黑猩猩本身的基因组 ， 但研究人员预测 ， 其中一些片段可能来自未知病毒 。 假设肝炎患者的血液中存在针对病毒的抗体 ， 研究人员使用患者血清来鉴定克隆的编码病毒蛋白的病毒DNA片段 。 经过全面搜索 ， 最终发现了一个阳性克隆 。 进一步的工作表明 ， 该克隆来源于黄病毒家族的一种新型RNA病毒 ， 被称为丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV） 。
1988 年 ， 哈维·阿尔特通过该方法在一组 NANBH 标本中发现抗体的存在强烈暗示了这种病毒就是科学家寻找的病原体 。 1989 年 4 月 ， 关于丙型肝炎病毒的发现被发表在《科学》杂志上 。 2000年 ， 阿尔特和霍顿因为开创性工作荣获拉斯克医学奖 。
1989 年 4 月 ， 关于丙型肝炎病毒的发现被发表在《科学》杂志上
证明HCV就是输血肝炎的罪魁祸首
丙型肝炎病毒的发现具有决定性意义 。 但是 ， 这个科学问题的关键要素仍没有得到解决：仅丙肝病毒本身就能引起肝炎吗？为了回答这个问题 ， 科学家不得不研究克隆的病毒是否能够复制并引起疾病 。 然而就是这个看似并不复杂的病毒 ， 难倒了大量科研人员——丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制 。 得不到实验材料 ， 新药研发就无从谈起 。
RNA的分子克隆技术一度让研究人员们看到了希望 。 在先前的研究中 ， 人们发现许多病毒的RNA本身也具有传染性 。 只要将RNA转入宿主细胞 ， 就会启动病毒的自我复制过程 。 丙肝病毒是否也同样如此呢？科学家们满怀期待地将丙肝病毒的RNA注入细胞 ， 等待着它们的自我复制 。 然而结果让他们失望了 ， 这一常规手段在丙肝病毒上并不奏效 。


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