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治疗|促肾上腺皮质激素（ACTH）在肾病综合征中的作用机制

摘要
目前有研究表明促肾上腺皮质激素（ACTH）在治疗激素抵抗型肾病综合征有一定的疗效 ， 包括膜性肾病 ， 局灶节段性肾小球硬化 ， 微小病变型肾病等 ， 可有效缓解蛋白尿和保护肾脏功能 ， 提示其除了促肾上腺皮质激素效应以外 ， 可能存在着其他作用机制 。 本文主要介绍 ACTH 的生物学特性 ， 结合 ACTH 治疗肾病综合征现有的临床及实验室研究 ， 阐明其可能的几种作用机制 ， 为临床应用提供依据 。
关键词
肾上腺皮质激素（ACTH） 肾病综合征 足细胞 免疫调节
肾病综合征是比较常见的肾脏系统的疾病 ， 表现为大量蛋白尿 ， 低白蛋白血症 ， 水肿 ， 高脂血症 ， 若治疗不理想可导致终末期肾病 。 使用类固醇及细胞毒性药物治疗是现阶段比较常规的治疗手段 ， 但复发及治疗无反应的情况也时有发生 ， 且副作用大 ， 所以需要寻求一种有效的 ， 不良反应小的药物来维持肾病综合征患者的长期治疗 。 目前大量研究表明促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone ， ACTH）用于肾病综合征疗效确切 ， 不良反应小 ， 对于激素依赖和频复发的患者 ， ACTH 可以有效缓解蛋白尿 ， 保护肾脏功能 ， 延缓肾脏疾病的进展 [1-3]， 同时可用于激素减量及减停 [41]。
治疗|促肾上腺皮质激素（ACTH）在肾病综合征中的作用机制
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一、ACTH 的组成及作用
ACTH 是黑皮质素药物的一种 ， 目前主要分为天然和人工合成两类 。 天然的 ACTH 目前有两种 ， 一种是美国的凝胶制剂 ， 另一种是中国的粉针剂 ， 是由猪腺垂体提取的一种含有 39 个氨基酸的直线型多肽 ， N 端的 24 位氨基酸高度保守 ， 具有黑皮质素受体（melanocortin receptor ， MCR）的结合位点 ， 是维持肾上腺皮质活性所必需的；第 25-39 氨基酸具有稳定 ACTH 和促胰岛素分泌作用 ， 它与人的 ACTH 仅有 1 个氨基酸残基的差异 [4]。 合成的 ACTH 在欧洲国家应用 ， 是含有 1-24 个氨基酸的多肽 ， 可肌注或静脉滴注 ， 不能皮下注射 ， 因两者存在药代动力学和药效学上的差异 ， 故合成的 ACTH 疗效逊于天然 ACTH [5]。
ACTH 能促进肾上腺皮质的合成与分泌 ， 可刺激肾上腺皮质增生及内源性糖皮质激素分泌 。 ACTH 可被蛋白分解酶破坏 ， 故不能口服 。 肌内注射 4 小时后达高峰 ， 8-12 小时作用消失 。 静脉注射时于数分钟内开始产生作用 。 除了肾病综合征 ， ACTH 还可用于治疗神经系统疾病（如多发性硬化 ， 婴儿痉挛症） ， 结缔组织疾病（如风湿热 ， 风湿性关节炎 ， 系统性红斑狼疮 ， 银屑病等） ， 皮肤疾病（如皮肌炎 ， 剥脱性皮炎）以及胃肠道疾病（如局部肠炎和溃疡性结肠炎） ， 并作为辅助治疗提高化疗耐受性 [2, 4]。
二、ACTH 在肾病综合征中的作用机制
MCRs 是典型的 G 蛋白偶联受体 ， 黑皮质素可以激活涉及 MCRs 的两个主要信号转导通路：cAMP 信号通路和磷脂酰肌醇信号通路 [6]， 这两条通路将引发许多其他下游信号级联 ， 这些信号级联负责各种细胞效应 ， 可保护肾脏和缓解蛋白尿 。 目前主要有以下几种作用机制：
01
ACTH 的促肾上腺皮质激素效应
既往认为 ACTH 与肾上腺黑皮质素受体 2(melanocortin receptor 2 ， MC2R) 亲和力高 ， 活化的 MC2R 可促进肾上腺皮质激素的分泌和肾上腺皮质的生长 ， 故其治疗肾病综合征的机制与其促肾上腺皮质激素的效应相关 [7]。 在肾病综合征的发病机制中 ， 自身免疫异常是发病的原因之一 ， 病理多表现为免疫复合物沉积 ， 引发炎症反应、炎症细胞浸润及细胞增殖等 。 ACTH 通过干扰淋巴细胞发挥免疫作用、抑制免疫细胞增殖、破坏致敏淋巴细胞、阻止补体发挥免疫作用、减弱炎症反应程度、保护足细胞等来控制患者肾脏功能损害的进展 [9]。
研究显示 ， 对于糖皮质激素治疗不理想的患者应用 ACTH 仍有一定的效果 ， 其依据主要有以下两点：
（1）研究发现接受 ACTH 治疗的患者血浆皮质醇浓度远远低于接受糖皮质激素治疗的患者 ， 理论上暴露在如此低剂量的皮质醇中疗效应该会下降 ， 但对于某些膜性肾病（membranous nephropathy ， MN） [10, 11] 或者局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis ， FSGS）患者来说 ， ACTH 治疗组预后却比单独应用糖皮质激素更好 [12-14] ；
（2）对于激素依赖或激素抵抗的肾病综合征患者 ， 应用 ACTH 仍可促进蛋白尿的缓解 [13, 15]。 这更进一步提示 ， ACTH 对肾脏保护作用除了以往被认识到的促肾上腺合成糖皮质激素外 ， 还有其他的作用机制 。
02
ACTH 对足细胞的保护作用
ACTH 是黑皮质素的一种 ， 黑皮质素系统包括了一整套激素、神经肽和免疫信号通路系统 ， 在黑色素生成、炎症反应、免疫调节、糖皮质激素分泌、血流动力学、尿钠排泄、能量代谢稳态、性功能和外分泌等生理过程中发挥着不可或缺的重要作用 [16]。 黑皮质素包括 5 个受体 ， 除 MC2R 主要分布在肾上腺外 ， 其余的四种受体广泛分布在皮肤 ， 肾脏 ， 大脑 ， 外分泌腺 ， 还有多种炎症细胞如单核细胞和淋巴细胞中 。 ACTH 可有效刺激这五种 MCRs [17]。
Lindskog [18] 团队首次证明了 MC1R mRNA 在正常人类足细胞 ， 系膜细胞 ， 肾小球内皮细胞 ， 肾小管上皮细胞中表达 。 他们的研究还表明 ， MC1R 蛋白在肾小球中特别是在足细胞中的表达 ， 是通过与 synaptopodin 的共域化而实现的 。 此外 ， 该团队对被动 Heymann 肾炎（passive heymann nephritis ， PHN）MN 模型的老鼠 ， 应用合成 ACTH、α-MSH 以及 MC1R 激动剂 MS05 ， 结果证实可有效减少蛋白尿 ， 缓解低白蛋白血症及高血压 ， 同时改善足细胞超微结构 ， 降低氧化应激 。 在随后的研究中 ， Lindskog [19] 等人证实了 MS05 可以减少 PHN 的蛋白尿 ， 改善足细胞形态 。 由于 MS05 是目前认为对 MC1R 选择性最高的激动剂 ， 因此认为 MC1R 介导了黑皮质素的抗蛋白尿和肾脏保护作用 。 他们认为 ACTH 可通过与 MC1R 作用来保护足细胞 。 该证据表明 ， 有 MCR 触发的 cAMP 信号通路 ， 尤其是 MC1R 与丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（通路相互作用 ， 后者是传递生存/抗凋亡信号的关键物质 [20]。 足细胞表达 MCRs ， 因此 MCR 受体激动剂 ACTH 可能通过 MCR-cAMP 信号通路与 MAPK-ERK 通路之间的作用来保护足细胞 [21]。
但 Qiao [22] 团队的研究提出了不一样的结论 ， 该团队回顾性观察了 4 例 MC1R 失功能的激素抵抗的原发性肾小球病患者应用 ACTH 的疗效 。 结果显示 ， ACTH 对于该 4 例患者仍有抗蛋白尿的作用 。 这说明虽然 ACTH 可以通过激活 MC2R 促进皮质醇合成而发挥激素依赖的抗蛋白尿作用 ， 但是由于这 4 例患者前期治疗中表现出的激素抵抗特性 ， 推测 ACTH 应该通过非激素依赖的抗蛋白尿效应而发挥治疗作用 。 Qiao 团队进一步建立了 MC1R 缺失的小鼠 LPS 模型（足细胞受损早期模型）和 ADR 模型（经典 FSGS 改变模型） ， 给予 ACTH 类似物 NDP-MSH 干预 ， 与 Lindskog 等观点不同 ， 该研究结果显示 ， NDP-MSH 干预可有效改善 MC1R 缺失小鼠模型的足细胞形态 ， 降低蛋白尿和保护肾脏 。 该研究认为 ACTH 除通过 MC1R 发挥其非激素依赖的抗蛋白尿作用 [22]， 还有其他机制可以保护肾脏 。
此外 ACTH 可调节细胞骨架 ， Johannes Elvin [19] 团队的研究显示足细胞中 MC1R 的上调可降低活性氧（reactive oxygen species ， ROS）水平 ， 导致 p190RhoGAP 去磷酸化 ， 进而降低 p190RhoGAP 在足细胞中的活性 ， 促进 RhoA-GTP 的形成 ， 增加 RhoA 活性 ， 加强应力纤维重构 ， MC1R 受体激动剂可以修复嘌呤霉素导致的应力纤维排列紊乱 ， 改善细胞凋亡 。 MCRs 激活的 G 蛋白信号通路 ， 与细胞快速反应密切相关 ， 包括细胞骨架重排和细胞形态的改善 [23]。 通过 cAMP-PKA 信号通路 ， MC1R 的激活可控制多种细胞骨架的调节（包括 Rac ， Cdc42 和 Rho） ， 迅速改变变形足及丝状足的构造 ， 增加细胞的分枝和树突形成 ， 这种作用可能保护足细胞免受各种免疫或非免疫介导的损伤 ， 避免引起细胞骨架结构紊乱 [8]， 与 FSGS 动物模型中 ACTH 治疗后出现细胞足突消退和足细胞形态变化改善的结果相一致 [18]。
03
ACTH 抗炎及免疫调节作用
黑皮质素是一种神经免疫肽 ， 在循环血细胞（包括单核细胞 ， T 淋巴细胞 ， B 淋巴细胞 ， NK 细胞和抗原递呈细胞）中有很强的免疫调节活性 。 同时除了 MC2R 外 ， 其他 4 种 MCRs 的激活都具有抗炎作用 ， 所以在包括肾脏在内的大多数器官系统的实质细胞中 ， 黑皮质素也具有显著的抑制炎症作用 [24]。
2006 年 Ponticelli C 团队 [25] 针对 iMN 的一项随机队列研究 ， 将病理诊断 iMN 的患者分为甲强龙组+细胞毒性药物组（苯丁酸氮芥或者环磷酰胺）与 ACTH 组 ， 比较发现两组都能明显降低蛋白尿且没有统计学差异 。 2012 年 Bomback A. S. 等 [13] 的一项前瞻性研究中 ， 纳入了 5 例初始应用过 2 种以上免疫抑制剂治疗无效的 iMN 患者 ， 给予 ACTH 每周 2 次 80IU 皮下注射 6 个月后 ， 2 例患者获得了部分缓解 。 在 ACTH 治疗 4 个月后 ， 3 例患者免疫学缓解即血清抗磷脂酶 A2 受体 (Phospholipase A2 Receptor ， PLA2 R) 抗体转阴 。 Beck L.H. 等 [26] 的研究也发现 ACTH 凝胶治疗 6 个月后 12 例 iMN 患者抗 PLA2R 降低 ， 5 例患者抗 PLA2R 消失 。 提示 ACTH 凝胶可能在一定程度上能抑制自身抗体的产生 ， 但这种反应的持续时间和程度有待进一步研究 。 2014 年 Hladunewich M.A. 等 [27] 在国外的凝胶制剂治疗 iMN 的初步研究中发现 15 例抗 PLA2R 抗体阳性的患者中 ， 3 例患者的抗体完全清除 ， 另外 4 例患者在完成 ACTH 治疗后抗体减少 ， 在未检测到抗 PLA2R 抗体的 5 例患者中 ， 1 例完全缓解 ， 3 例部分缓解 ， 1 例蛋白尿明显改善 。
这种抗炎及免疫调节作用由多种 MCRs 来调节（包括 MC1R ， MC3R 和 MC5R） ， 通过抑制 NF-κB 的激活来实现 。 NF-κB 是一种转录因子 ， 控制免疫及炎症反应中涉及的许多促炎介质的表达 ， 如趋化因子、细胞因子、粘附分子等 。 研究表明微小病变型肾病（minimal change disease ， MCD）复发的患者中外周血单核细胞胞核中 NF-κB 结合增加 ， 伴随 I-κB 蛋白表达及 mRNA 的减少 。 有证据显示 MCR 激活 cAMP 信号通路在抑制 NF-κB 方面有一定的作用 [28]。 当 cAMP 被 MCR 激活后 ， 产生大量 PKA ， PKA 是糖原合酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β ， GSK3β）磷酸化后活性抑制的重要基质 。 GSK3β 是一种重要的信号传感器 ， 可以控制 NF-κB RelA/P65 的磷酸化及 NF-κB 依赖的促炎分子的选择性转录 。 因此通过 MCR-cAMP-PKA 信号通路来抑制 GSK3β 的激活 ， 将有选择性灭活炎症反应中细胞因子的表达和 Th1 介导的免疫反应 [29]。
除此之外 ， PKA 活化和 GSK3β 的抑制可能增加 cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein ， CREB）活性 。 CREB 是一种转录因子 ， 可控制抗炎细胞因子的表达 ， 如对免疫耐受至关重要的 IL-10 [30]。 CREB 的激活直接影响调节 T 细胞谱系 ， 因此有利于免疫耐受 。 α-MSH 是一个具有 13 肽结构的天然的黑皮质素 ， 剪切自 ACTH(1-13) ， 是非选择性的 MC1R、MC3R、MC4R 和 MC5R 的激动剂 。 用 α-MSH 干预致敏 T 细胞可诱导致敏 CD4+ T 辅助细胞的耐受及无应答 。 此外 ， α-MSH 已证明在人类中有免疫抑制作用 ， 可能部分通过单核细胞中的 MC1R 和淋巴细胞中的 MC1R ， MC3R 来实现 [31]。 故推测黑皮质素 ACTH 治疗免疫介导的肾小球疾病（如 iMN）和足细胞病变（如 MCD 和 FSGS）可能是系统免疫调节的结果 。 该系统免疫调节可以：
1.恢复 T 淋巴细胞亚群之间的免疫平衡；
2.减少自身抗体的产生；
3.减少具有肾小球渗透活性的致病淋巴细胞因子的释放 [17]。
04
ACTH 在脂质代谢中的作用
高脂血症是肾病综合征重要的特点之一 ， 有研究表明 ， 肾病综合征患者中血胆固醇 ， 甘油三酯及载脂蛋白 A 升高 ， 而高密度脂蛋白（high density lipoprotein ， HDL）浓度的变化在不同的研究中有所不同 ， 高脂血症可增加患者中动脉粥样硬化的风险 ， 可能导致肾损伤 ， 蛋白尿增加 ， 又进一步影响肾病的预后 ， 因此纠正血脂异常可预防心血管疾病 ， 延缓肾功能损害的进展 。
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ACTH 已被反复证实可降低血脂水平 。 Maria Skoog [32] 小组研究了 8 例健康志愿者在应用 ACTH 和糖皮质激素 (倍他米松)4 天后 ， 结果 ACTH 组空腹血浆低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein-cholesterin ， LDL-C) 和 ApoB 水平下降 ， 但倍他米松组没有下降 。 此外 ， ACTH 组血浆 ApoB-48 对脂肪的摄入显著降低 ， 但餐后血浆甘油三酯和棕榈酸视黄酸酯的升高未受影响 ， 这表明 ACTH 可诱导分泌更少但更大的乳糜微粒 。 倍他米松对餐后反应的影响相似 ， 但不太明显 。 提示 ACTH 的降脂作用涉及抑制 ApoB 的产生 [33]。
已知清道夫受体 BI（scavenger receptor-BI ， SR-BI）介导肝和类固醇生成组织中 HDL-C 的选择性摄取 [34]。 Wang N [35] 发现 SR-BI 基因在小鼠肝脏的特异性过度表达降低了血浆 HDL-C、apoA-I 和 apoA-II 水平 。 表明 SR-BI 参与了载脂蛋白的代谢 。 但 Ning Xu 等 [36] 的研究表明肝细胞或肾上腺中的 SR-BI 不参与体内观察到的 ACTH 降低胆固醇的作用 。 他们发现细胞培养基中加入 ACTH 后 ， apoB mRNA 的表达和分泌水平有选择性的下降 ， 且呈剂量依赖性 。 apoB 在培养基中的分泌量也有类似程度的减少 。 而其他载脂蛋白 (apoA-I、apoE、apoM) 的表达和分泌不受 ACTH 的影响 。 在油酸存在的情况下 ， apoB 的分泌增加了 3 倍 ， 但在 ACTH 处理的细胞中未见这种现象 。 HepG2 细胞的 LDL 含量 ， LDL 受体 mRNA 和 SR-BI mRNA 的水平不受 ACTH 的影响 。 他们的结果显示 ACTH 直接和选择性地下调了 HepG2 细胞培养物中 apoB 的产生和分泌 ， 提示 ACTH 在体内发挥降胆固醇作用的主要机制可能是降低了肝脏中含 apoB 脂蛋白的生成速率 。 apoB 的 per-VLDL 颗粒在 apoB 向粗面内质网腔的翻译和转运过程中形成 ， 并修饰形成成熟的 VLDL 颗粒分泌到血浆中 。 然后 VLDL 通过脂质核心被脂蛋白脂肪酶分解而转化为 LDL 颗粒 。 因此 ， apoB 合成的下调可能解释了 VLDL 和 LDL 在 ACTH 作用下的降低 。 apoB 产生改变的机制可能是 ACTH 作用导致 apoB 基因转录减少或 apoB mRNA 降解增强的结果 [36]。
Arnadottir M 等 [37] 研究表明 ， ACTH 还可以降低血浆 Lp(a) 浓度 。 Lp(a) 是由 LDL 颗粒组成 ， 其中也含有 apo(a) 。 后者似乎与血液循环中的 VLDL/LDL 的 apoB 部分结合 。 因此 ， 血浆 Lp(a) 的降低可能继发于 ACTH 给药后 VLDL 和 LDL 浓度的降低 。 然而 ， 不能排除 ACTH 也可能影响 apo(a) 的产生或血浆中 Lp(a) 的消除 。
在一项针对健康人和血液透析患者的队列研究中 ， ACTH 会导致血清 apoE 浓度升高 ， 可能 ACTH 诱导的 LDL 摄取增加并不是由于 LDL 受体的上调 ， 而是由于 LDL 的 apo E 富集 ， 导致 LDL 受体的亲和力增加 。 此外 ， VLDL apo E 含量的增加可能导致这些颗粒的吸收增加 ， 从而导致 LDL 的形成减少 [38]。 A.Hardarson 等 [39] 研究显示在长期服用辛伐他汀的患者中 ， ACTH 可明显降低血清 LDL-C、甘油三酯和 Lp(a) ， 且 apoE 浓度在 ACTH 治疗后显著升高 。 表明 ACTH 和他汀类药物并没有共同的降脂机制 ， 可以成为一种降脂药物应用于肾脏疾病 。
三、总结与展望
综上所述 ，研究发现 ACTH 可以保护足细胞形态及功能 ， 有抗炎及调节免疫作用 ， 可以降低高脂血症 ， 不抑制肾上腺皮质功能等优点 。 其不良反应多与类固醇激素有关（如水肿、高血压、感染、高血糖等） ， 停药后多能缓解 。 许多临床研究也发现 ACTH 在成人 MCD、FSGS、iMN、IgAN 及移植肾病 [40] 中有着较好的治疗效果 。 最后对于其治疗的机制仍有许多值得探讨的空间 ， 值得我们进一步深入研究 。
参考文献（可上下滑动查看）
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毛建华 教授
·浙江大学附属儿童医院副院长 ， 教授 ， 主任医师 ， 博导 ， 肾脏泌尿中心主任 。
·兼任中华医学会儿科分会肾脏学组顾问 ， 中国医师协会儿科分会肾脏病专家委员会副主任委员 ， 中国优生科学协会儿童临床与保健分会常委兼秘书长 ， 浙江省医学会儿科分会肾脏学组组长等学术兼职 。
·长期从事儿童原发性肾病综合征发病的遗传背景及免疫机制研究 ， 曾分别在德国基尔大学、瑞典皇家医学院、美国罗马琳达大学进行博士后及访问学者等工作 ， 近年来共主持国家自然基金6项 ， 以第一完成人获浙江省科学技术二等奖2项 ， 近年来共发表论文160篇 ， 其中SCI收录论文70余篇 ， 包括Clin Chem、JASN、CJASN、Am J Epidemiol、Clin Genet等 。
【治疗|促肾上腺皮质激素（ACTH）在肾病综合征中的作用机制】本文由浙江大学医学院附属儿童医院毛建华教授授权供稿


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