剂量|环磷酰胺的毒副作用可防可逆吗？这样用就对了！| 你“药”知道环磷酰胺|风湿病|血管炎|6个月

如何在风湿病治疗中用好利器—CTX？
环磷酰胺（CTX）为烷化剂类的一种广谱抗肿瘤药，是已知最强的烷化剂类免疫抑制剂，作用强而持久，其本身并无烷化作用和细胞毒化作用，经机体吸收后在肝中代谢产生具有活性的代谢产物而发挥作用。 CTX通过损伤DNA而杀伤免疫细胞，具备免疫抑制、免疫调节、抗炎作用，由于其疗效确切、价廉经济，作为免疫抑制剂治疗非肿瘤性的风湿免疫疾病中也是广泛使用。本文旨在对CTX的规范使用进行阐述。
01
哪些风湿免疫性疾病，可以用CTX治疗？
几乎所有因自身免疫紊乱导致的风湿免疫病都可以用CTX ，但其更多用于有自身免疫性神经系统损害、肺损害、肾脏损害等内脏系统损害的相对严重的疾病。
系统性红斑狼疮（SLE）应用糖皮质激素效果不佳或狼疮危象、急进性肾炎、迅速发展的肾功能不全、大量心包积液、弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变、重症血小板减少性紫癜、严重的心肌损害和SLE脑病，尤其是癫痫大发作、蛛网膜下腔出血及昏迷。
ANCA相关性血管炎（主要包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎），由于病情进展快，受累脏器多，激素和CTX应尽早联合应用。
结节性多动脉炎、大动脉炎、白塞病等累及神经系统、大血管、消化系统、眼、肺脏、肾脏、附睾等器官也常需合并用CTX 。
其它结缔组织病如类风湿关节炎导致间质性肺炎，多发性肌炎、皮肌炎因肺部病变导致胸膜炎、胸腔积液、肺动脉高压、肺间质纤维化及晚期的限制性肺病；或多发性肌炎经大剂量激素治疗２个月，临床症状、血清CK及24h尿肌酸排出量仍未见改善；硬皮病累及呼吸系统引起广泛性肺间质纤维化、肺功能异常，或累及肾脏；干燥综合征合并有神经系统、肾脏损害、间质性肺炎、甲状腺、淋巴结、肝脏损害、血细胞低下（尤其是血小板低者）、肌炎及病情进展迅速者等，应用CTX亦有效，尤其是全身血管炎较严重的情况。
02
CTX的用法与用量如何？
目前CTX治疗风湿免疫疾病大致可归纳为以下三种治疗方案：

大剂量冲击治疗：用法为0.5～1g/ｍ2体表面积，或每次剂量10～16mg/kg ，加入0.9%氯化钠溶液250ml内，静脉缓慢滴注，时间要超过1h 。保持白细胞于1x109～3x109/L ，除病情危重每2周1次外，通常4周冲击1次，冲击治疗6次后，改为每3个月冲击1次，至病情稳定后1年才停止冲击，累积量达6～8g后停药。冲击疗法比口服疗效好。 CTX口服剂量为每日2mg/kg ，分2次口服。待病情稳定、缓解后持续用药一年以上，逐渐减量至终止治疗。停药复发，再次治疗仍有效。

小剂量冲击疗法：CTX 400mg ，静脉注射，每2周1次，连续3个月，然后改为每4周1次，连续6个月，该法与上述大剂量冲击疗法指标评分均有明显改善，疗效无明显差异，但小剂量冲击组安全性较好，不良反应的发生率显著低于大剂量冲击组。

持续中等剂量给药：每周400～600mg ，分2～3次静脉注射，或每天100～200mg口服，起效总量４～6g ，有达12g者，有效率60%左右。推荐第2种方法， CTX 400mg ，静脉注射，每2周1次，连续3个月，然后改为每4周1次，连续6个月。通常需要持续治疗3～6个月方能评估疗效，达到诱导缓解后可减少治疗用量或者延长治疗时间间隔，疗程一般需2～3年，或者更换为其他可替代药物维持巩固，未能缓解者及时调整治疗方案。

03
CTX9大毒副作用，如何防治？
我们针对风湿免疫性疾病的治疗是利用CTX在较大剂量下可导致免疫系统损伤的作用，但也不至于对CTX“谈虎色变” ，相对而言，我们风湿科治疗免疫性疾病时选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量，下面让我们再来了解一下CTX可能的副作用：
消化系统
CTX常见的消化系统毒副反应有胃肠道毒性如恶心、呕吐和腹泻，也可发生肠动力失调和假膜性结肠炎，发生率大约为60%～90% ，但症状多不严重，停药后2-3天可消失。如果患者比较敏感，可以使用甲氧氯普胺、昂丹司琼等预防性药物。 CTX还可引起肝损伤、肝细胞坏死，肝小叶中心充血，并伴随氨基转移酶升高，肝损害一般较轻，停药可恢复，如果肝酶升高明显，可加用保肝药物，如肝损严重，得及时调整治疗方案，停用CTX 。
泌尿系统
出血性膀胱炎可能是CTX代谢产物丙烯醛所致的一种刺激反应，应用时应鼓励患者多饮水，可以增加输液量，每小时饮水100-200ml ，保持24小时尿量达2000ml ，大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠。美司钠可降低丙烯醛和其他毒性代谢产物在膀胱中的浓度，有神经性膀胱炎的患者可在CTX治疗时进行导尿或膀胱灌洗。 CTX还可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎、肾盂积水、膀胱尿道返流、甚至继发肾癌，但与其他烷化剂抗癌药相比， CTX肾毒性相对较低。
造血系统
CTX对造血干细胞的急性作用相对较小，一般来说在治疗后7～10天，淋巴细胞计数达到最少， 10～14d后粒细胞计数达到最低点，但21～28天后可迅速恢复正常。若患者CTX治疗后骨髓造血功能恢复延迟，需延长用药间隔时间。免疫相关的细胞减少在应用恰当剂量的CTX后可得到缓解，但如果同时给予硫唑嘌呤则会加重症状。反复CTX冲击需适当延长间歇时间，否则会导致细胞减少。血小板减少少见，如果出现血小板减少，需警惕骨髓异常增生综合征。在治疗过程中定期检查血象，及时调整治疗剂量及间隔时间。
免疫系统
CTX是已知的最强的烷化剂类免疫抑制剂，作用强而持久，对T细胞及B细胞均有作用。在使用CTX的过程中机会性感染如带状疮疹和卡氏肺囊虫病的感染率提高，尤其和激素等其他免疫制剂合用时，可能出现严重的感染，因此在使用过程中患者应做好个人防护，必要时提前注射相关疫苗，并在感染初期及时诊治。
生殖系统
CTX对生殖系统有较明显的毒性，对于男性能引起男子精子缺乏，降低睾丸间质细胞功能，且通常是不可逆的，其对男性激素水平的抑制相对少见。 CTX对女性卵泡的颗粒细胞层具有毒性，可降低血中雌二醇和孕酮水平，抑制卵母细胞成熟，减少卵泡数量，最终导致卵巢功能衰竭。特别是40岁以上女性。接受CTX治疗的患者年龄愈大，它对卵巢的毒性愈强。有研究促性腺激素释放激素激动剂有保护卵巢抵抗CTX的破坏作用，能够对患有狼疮的年轻女性的卵巢早衰有明显的抑制作用。虽然促性腺激素释放激素激动剂治疗有副作用（如骨质流失和绝经），但它有利于控制雌激素，临床可考虑应用。
致畸系统
CTX不论对人体或是动物均有明显的致畸、致突变作用，特别是在妊娠胚胎的分裂相和器官的发生相造成胚胎吸收，发育迟缓，畸形如肢端异常、腭裂等等，但对妊娠的毒性可能不是终生的，亦有报道称危重SLE孕妇在接受CTX治疗后也可产生正常婴儿，但这种病例报道数量较少。
心肺毒性
常规剂量的CTX不产生心脏毒性，但当高剂量时可产生心肌坏死，偶有发生起肺毒性，引起间质性肺炎和/或Ⅱ型肺细胞的纤维性增生、间质性浸润和间质纤维化。
诱发恶性肿瘤
风湿病患者特别是类风湿关节炎和韦格纳肉芽肿患者在接受CTX治疗后可继发恶性肿瘤一般认为该药诱发肿瘤的风险与剂量、疗程有关，采用低剂量、间歇疗法可降低肿瘤的发生率，同时加强肿瘤监测以便及时发现。
皮肤、黏膜
CTX影响毛囊细胞的分裂，对头发、毛囊均有明显毒性引起脱发，脱发程度与CTX剂量相关，停药后可逐渐长出新发。 CTX抑制口腔黏膜的快速增殖，引起口腔炎、口腔溃疡，但通常较轻可自行缓解，如出现口腔黏膜真菌感染可以使用制霉菌素干油涂口。
CTX在治疗风湿免疫疾病方面有物美价优、疗效确切、使用方便的优势，我们风湿科选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量，发生上述副作用的几率还是不高的。总的来说，只要全面评估患者的病情，排除免疫缺陷性疾病，并筛查其它感染性疾病，按原则用药，该药还是相对比较安全的。
参考文献：
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本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：黄新平
本文审核：陈新鹏副主任医师
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