诊断|Alport 综合征 | 早期诊断和治疗
Alport 综合征是由于胶原 IV 基因 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 突变导致的肾小球、耳蜗和眼基底膜的遗传和表型异质性疾病 ， 可通过 X 连锁、常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传 。 Alport 综合征患者终生罹患肾衰竭、感音神经性耳聋和眼部异常的风险很高 。 对 Alport 综合征相关的肾脏疾病进行早期干预可以有效延缓肾脏疾病进展 ， 因此 ， 早期诊断变得至关重要 。 但由于疾病的基因型和表型复杂性 ， 早诊断和早治疗十分困难 。 为此 ， 来自明尼苏达大学医学院的 Clifford E. Kashtan 提出了一种促进早期诊断并实现最佳临床结局的方法 ， 发表于 American Journal of Kidney Disease 杂志 。
Alport 综合征的早期诊断
尿液分析是筛查 Alport 综合征的极为有效的方法 。 所有患有 X 连锁 Alport 综合征的男性 ， 以及所有患有常染色体隐性遗传 Alport 综合征的男性和女性 ， 都有持续的轻微血尿；在 X 连锁 Alport 综合征杂合子的女性中 ， 轻微血尿的可能性为 95%；一些在 COL4A3 或 COL4A4 中具有杂合子变异的个体可以是无症状的 。 这些个体患慢性肾脏病（CKD）的风险尚不确定 ， 但可能比其他轻微血尿患者低 。 因此 ， 每当诊断出 Alport 综合征时 ， 都应筛查高危家庭成员的尿液 。
需要注意的是 ， 没有血尿或 CKD 家族史并不能排除 Alport 综合征 。 患有 X 连锁 Alport 综合征的儿童中约有 12% 具有从头变异；在常染色体隐性 Alport 综合征患者中 ， 肾脏疾病的家族病史常为阴性 。 此外 ， 患者可能没有意识到亲属患有血尿或 CKD ， 或者误认为 CKD 是由于衰老或其他疾病（例如糖尿病）所致 。 肾外表现 ， 如感觉神经性耳聋和眼部异常 ， 受年龄、基因型、性别影响 ， 因此 ， 没有肾外症状并不能排除 Alport 综合征 。
在持续性肾小球性血尿患者的评估中 ， 肾组织活检和基因检测的作用是什么？Clifford 认为 ， 早期诊断 Alport 综合征相关的潜在益处非常大 ， 但必须权衡此获益的价值和肾脏活检的风险以及基因检测的成本 。 在某些情况下 ， 例如 ， 对于患有 CKD 或肾功能衰竭的患者 ， 诊断获益并不在于接受活检或基因检测的患者 ， 而主要是对该患者的孩子或亲戚 。 Clifford 提出了对于这些患者通过基因检测和/或肾脏活检进行早期诊断的流程图 。
持续性肾小球性血尿患者何时考虑基因检测？临床表现：感音神经性耳聋 ， 前圆锥形晶状体和/或特征性视网膜病；家族史：血尿；CKD 或肾功能衰竭；与 CKD 相关的耳聋；肾脏活检的病理结果：阴性或非特异性常规免疫荧光；肾小球基底膜薄；特征性肾小球基底膜增厚、分层等；其他如激素抵抗性 FSGS 等 。 如果患者符合上述任何一条 ， 就需要进行基因检测明确诊断 。
尽管基因检测的可及性不断提高 ， 但是肾脏活检在持续性肾小球性血尿患者的诊断评估中仍然很重要 。 肾活检标本的评估应包括电镜、光镜和常规免疫荧光 。 当常规免疫荧光显示阴性或非特异性免疫反应物沉积时 ， 胶原 IV 免疫染色可提供诊断和预后信息 。 用胶原蛋白 IV 免疫染色进行皮肤活检可能是肾脏活检的一种替代方法 ， 用于诊断 X 连锁 Alport 综合征 ， 但不能排除 IgA 肾病或常染色体遗传的 Alport 综合征 。
Alport 综合征肾脏疾病的治疗
Alport 肾病是一个逐渐进展的过程 ， 依次是孤立性血尿、中度蛋白尿、严重蛋白尿和 GFR 下降 。 肾脏疾病进展因患者而异 ， 并且主要受性别和 COL4A 基因型的影响 。 目前治疗的目标在于延缓肾功能减退 。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）治疗可有效控制肾病进展 ， 目前推荐在 GFR 下降之前开始治疗可达到最佳效果 。
开始 ACEi 治疗的时机取决于患者基因类型和蛋白尿严重程度：COL4A5 变异男性患者和常染色体隐性 Alport 综合征男性和女性患者出现中度白蛋白尿时需要开始 ACEi 治疗；而当患者基因类型为肾病进展缓慢型时 ， 是否在出现中度白蛋白尿时开始治疗就必须权衡利弊 。 根据最近的共识声明 ， 应对所有出现严重蛋白尿的患者开始治疗 ， 并使用患者可耐受的最大推荐剂量 。 至于在出现严重蛋白尿之前开始 ACEi 是否能实现更佳临床结局 ， 还需要等待临床试验的结果 。
参考文献
Alport Syndrome: Achieving Early Diagnosis and Treatment. AJKD ， 2020.
肌酐
【诊断|Alport 综合征 | 早期诊断和治疗】策划 | 徐德宇
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