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国际肝病|EASL中国之声 | 牛俊奇教授：核衣壳组装调节剂GLS4联合治疗HBeAg阳性慢乙肝的有效性和安全性


国际肝病|EASL中国之声 | 牛俊奇教授：核衣壳组装调节剂GLS4联合治疗HBeAg阳性慢乙肝的有效性和安全性
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编者按：GLS4是我国自主研制的核心蛋白变构调节剂类乙肝新药（class I） ， 由广东东阳光药业有限公司研发 ， 可干扰HBV核衣壳的组装 。 在既往研究中 ， GLS4的有效性、安全性获得了验证 。 在2019年美国肝病研究学会（AASLD）年会上 ， 吉林大学第一医院牛俊奇教授团队曾报道过GLS4 在慢乙肝患者中具有多重抗病毒作用 ， 并且多种因素参与抗病毒 。 在EASL2020年会上 ， 牛俊奇教授团队进一步报告了一项关于GLS4的Ⅱb期、多中心临床研究 ， 在HBeAg阳性的慢性HBV感染者中对GLS4/利托那韦（RTV）联合恩替卡韦治疗及恩替卡韦单药治疗的有效性和安全性进行了评估（大会摘要号：SAT452） 。
国际肝病|EASL中国之声 | 牛俊奇教授：核衣壳组装调节剂GLS4联合治疗HBeAg阳性慢乙肝的有效性和安全性
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研究背景
慢性乙肝病毒（HBV）感染严重危害人类健康 ， 目前针对慢性HBV感染的治疗方案主要是聚乙二醇干扰素及核苷（酸）类似物（NA） ， 但均难以实现功能性治愈 。 HBV核衣壳组装调节剂（CpAM）是近年来研究的热点 ， 其中甲磺酸莫非赛定（GLS4 ， 东阳光集团 ， 广东 ， 中国）是首个开展临床研究的I类CpAM ， 前期临床试验显示 ， 与NA相比 ， GLS4有更强的抗病毒活性 ， GLS4单药或是联合NA的治疗方案值得深入探讨 。 本研究中 ， 我们在HBeAg阳性的慢性HBV感染者中 ， 对GLS4/利托那韦（RTV）联合恩替卡韦治疗及恩替卡韦单药治疗的有效性和安全性进行了评估 。 (Clinical trial注册号: NCT04147208)
研究方法
该研究纳入250例慢性HBV感染者 ， 分为初治组125人（未经治疗或最近6个月内未接触过抗HBV药物的患者）和经治组125人（服用恩替卡韦1年以上 ， HBV DNA＜50 IU/mL） 。 每组患者按4:1随机分配 ， 接受120 mg GLS4/100 mg RTV（3次/日）联合0.5 mg 恩替卡韦（1次/日）联合治疗96周或0.5 mg恩替卡韦（1次/日）单药治疗96周 。 截止至报道时 ， 研究纳入229名患者 ， 有110名治疗长达24周以上 ， 本研究暂对这部分患者的数据进行总结汇报（见表1） 。
研究结果
与基线时相比 ， 在初治队列中 ， 联合治疗组HBV DNA下降均值为6.04 log10 IU/mL ， 恩替卡韦单药组为4.92 log10 IU/mL；就HBV pgRNA而言 ， 联合治疗组和恩替卡韦单药组下降的均值分别为3.53和0.73 log10 IU/mL；联合治疗组和恩替卡韦单药组 ， HBsAg下降的均值分别为0.69 log10 IU/mL和0.40 log10 IU/mL；HBeAg下降均值分别为0.89和0.58 log10 IU/mL 。 HBsAg下降≧0.5 log IU/mL的患者比例在联合治疗组和恩替卡韦单药组分别为46.9%（15/32）和28.6%（6/21） ， 并且联合用药组中有3名患者（9.4%）HBsAg下降≧1.5 log IU/mL（分别为：从75110 IU/mL降至1089 IU/mL; 从＞128000 IU/mL降至2559 IU/mL; 从73300 IU/mL降至242.9 IU/mL） 。
在经治队列中 ， 与基线时相比 ， 联合治疗组和恩替卡韦单药组HBV pgRNA的下降均值分别为1.55log10 IU/mLl和0.16log10 IU/mL ， HBsAg的下降均值分别为0.10 log10 IU/mL和0.05 log10 IU/mL；HBeAg的下降均值分别为0.23 log10 IU/mL和0.14 log10 IU/ml 。 联合治疗组和恩替卡韦单药治疗组HBsAg下降≧0.1log IU/mL的患者比例分别为46.9% （15/32）和8.0%（2/25） 。
GLS4/RTV联合恩替卡韦具有良好的安全性和耐受性 ， 最常见的不良反应是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和高甘油三脂血症 ， 这种不良反应通常可自行缓解 ， 或在短暂停药后获得缓解 。
研究结论
综上 ， 该多中心临床试验结果显示 ， 无论在初治组还是经治组 ， GLS4/RTV恩替卡韦联合治疗组的HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBcrAg（乙肝核心相关抗原）和HBV pgRNA水平均较恩替卡韦单药组有明显下降 ， 联合用药组的抗病毒治疗效果明显优于恩替卡韦单药组 ， 其安全性和有效性有待进一步研究 。


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