化学加|Angew: AuNPs/DNA系统高效高选择性递送抗癌药物
导读
福州大学吴再生教授团队和McMaster大学李应福教授团队设计编辑CDT序列 ， 使RPs可以自我折叠成一个DNA装配体 ， 并将RDL进一步与金纳米粒子和阿霉素结合生成复合纳米材料 ， 可有效地被癌细胞内化 ， 并实现荧光成像追踪 。 此纳米复合物具有设计简单、载药量高、选择性细胞靶向和pH响应性药物释放等优点 。 相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上 。 （DOI: 10.1002/anie.202005624）
阿霉素（DOX） ， 是一种广泛使用的抗癌药物 ， 可在DNA序列中插入G-C碱基对 ， 通过抑制DNA的复制来诱导细胞凋亡 。 金纳米粒子（AuNPs）具有优异的光学和电子性能、良好的生物相容性和易于功能修饰等优点 。 有研究显示球形核酸（SNAs）（AuNPs为核心+定向合成的DNA寡核苷酸外壳）能够被细胞高效快速内吞 ， 并且具有极好的稳定性 。 由于DOX与DNA的结合能力 ， 可使用以DNA为外壳的AuNPs作为载体将DOX高效地递送到癌细胞 。 许多复杂的DNA是以大量人工合成的短链寡核苷酸为主要原料 ， 通过程序化折叠而形成的 。 然而 ， 长DNA模板的构建和大量短链DNA的人工合成耗时耗力 。 滚环扩增（RCA）是用特殊DNA聚合酶复制一个环状DNA模板（CDT） ， 继而产生具有重复序列的长单链DNA产物的生物化学过程 。 和传统的方法相比 ， RCA产物（RPs）更容易获得 ， 大大简化了复杂DNA的人工合成过程 。 作者精心设计CDT的序列 ， 使RPs可以自我折叠成一个DNA装配体（“DNA晶格带”（RDL）） 。 RPs的合成过程如Figure 1a 。 RPs中包含能够创建3个单元内（iuDP 1 ， 2 ， 3）和2个单元间（buDP1 ， 2）复合体的重复序列 ， 这些复合体通过配对相互作用使多个RPs形成一条DNA纳米条纹带（Figure 1b ， RDL1） 。 在RDL1的每个自折叠单元中 ， 有6个未配对核苷酸 ， 包括一侧的3个5'-CGCTA-3'和另一侧的3个5'-GTATA-3' 。 用DNA寡核苷酸链5'-TAGCGTAGCGTAGCG-3'（SS1）和5'-TATACTATACTATAC-3'（SS2） ， 将这些未配对单链转换成额外的双链 ， 即RDL2的修饰带（Figure 1c） 。 AFM图像清楚地显示了RDL1和RDL2的带状配置（Figure 2） 。 RDL1和RDL2的高度约为1.1 nm ， 与单层DNA双螺旋结构的预测高度一致 。 AFM的放大图像显示出RDL2与所预测的晶格带状结构一致（Figure 3） 。
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▲Figure 1. DNA晶格带（RDL）合成示意图 。 a. 通过滚环扩增（RCA）自折叠长链DNAb.和c.分别描述了RDL1和RDL2的结构 注意:phi29 DP= phi29 DNA聚合酶（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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▲Figure 2. AFM图表征RDL1和RDL2 a-f.RDL1和RDL2的AFM图像 ， 图像大小分别为5×5（a和d）、3×3（b和e）、1×1（c和f）μm2 g-h. RDL1（g）和RDL2（h）分别沿着c和f指示线的横截面分析 ， 平均宽度（AW）和平均身高（AH）分别来自于RDL1或RDL2（n = 10）（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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▲Figure 3.放大RDL2的AFM图像 将图2f所示的AFM图像放大10倍（中）和20倍（右） ， RDL2的观测特征与预测的网格带状结构一致（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）通过直接在AuNPs表面进行RCA反应 ， 制备出以AuNP为核、DNA为外壳的球形纳米组装体（Au-RDL2）（Figure4a） 。 在DNA外壳上连接细胞靶向DNA适配体（AS1411 ， 一种专门识别在癌细胞表面过度表达的核仁素的DNA适配体） ， 制备的Au-RDL2-AS1411组装成为Au-R2A 。 此纳米组装体可实现癌细胞靶向 。 AFM图像显示了Au-R2A独特的结构配置（Figure 4b） ， 其高度为20 nm ， 宽度为210 nm（Figure4c and 4d） 。 37 ℃新鲜小鼠血清孵育Au-R2A（用FAM（荧光标记物）标记SS2） ， 孵育0-24 h ， 然后用琼脂糖凝胶分析 ， 测定Au-R2A的核酸酶抗性 。 结果显示DNA外壳对核酸酶的消化有很强的抵抗力（Figure 5） 。
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