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「稳态」浅析葡萄糖激酶在调节血糖稳态上的作用

2型糖尿病是威胁人类健康的主要慢性疾病 ， 近年来 ， 针对不同靶点的新型降糖药物相继问世 ， 然而在单药治疗过程中 ， 患者的β细胞功能持续衰退 ， 治疗药物仍未很好地解决糖尿病患者的血糖失稳态的问题 。因此 ， 我们需要重新审视机体葡萄糖稳态的调控机制 ， 从而更好地理解2型糖尿病发生发展的过程与特点 。血糖稳态依赖机体多个细胞、器官和系统的密切合作 ， 葡萄糖激酶（glucokinase ， GK）是该调控系统中的传感器 ， 发挥核心作用 。
「稳态」浅析葡萄糖激酶在调节血糖稳态上的作用
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★人体血糖稳态平衡★
正常生理状态时 ， 人体血糖水平稳定在3.9~5.6 mmol/L（稳态平衡） ， 保持血糖稳态是保证我们人体糖代谢健康运转的核心因素 ， 这确保了我们大脑、红细胞等依赖葡萄糖供能的细胞的正常生理功能 。血糖稳态调节主要通过胰岛等组织细胞感受葡萄糖浓度的变化 ， 分泌血糖调节激素 ， 并将信息传递给肝脏、肌肉、脂肪等器官进行整合处置 ， 经高度系统化调节而实现 。
★GK在血糖稳态中的核心作用★
葡萄糖稳态调控是一个高度智能化的系统 ， 保证人体大脑的葡萄糖和氧元素的供给 ， 葡萄糖是人类赖以生存的基础能量物质 。葡萄糖激酶是人体重要的葡萄糖传感器 ， 在人体血糖平衡调节过程中 ， GK起着重要的调节作用 ， 根据血糖的微小变化 ， 启动参与血糖调节系统的不同类型细胞（β细胞、α细胞、肠道L细胞等）释放控糖激素（胰岛素、胰高糖素、胰高糖素-1受体激动剂等） ， 并作用于肝脏促进肝糖元的合成或分解 ， 使葡萄糖浓度始终维持在正常范围内 。葡萄糖激酶（GK）就是这样作为设定血糖平衡区间的核心蛋白 ， 充当着人体“血糖传感器”的功能 。GK参与血糖稳态调控的三大轴（胰岛-肝脏、肠道L细胞-胰岛、神经细胞-肠道细胞-胰岛） ， 连接成高度网络化系统 ， 调控血糖稳态 。如果传感功能出现故障或受损 ， 系统会丧失控制能力 。
★2型糖尿病患者发生葡萄糖敏感性缺陷★
【「稳态」浅析葡萄糖激酶在调节血糖稳态上的作用】GK可以敏锐地感知体内葡萄糖浓度的变化 ， 而2型糖尿病患者的胰岛和肝脏中GK表达和功能显著降低 ， 造成GSIR阈值右移 ， 形成高血糖 。因此 ， GK功能损伤、表达下降是糖尿病的病根 ， GSIR的阈值改变是葡萄糖稳态失衡的重要原因 。GK设定的葡萄糖刺激胰岛素 ， GK基因突变对胰岛素分泌量影响不大 ， 但改变了GSIR的阈值 ， 破坏了葡萄糖稳态 。
美迪西药效部有非常成熟的I型和II型大、小鼠糖尿病动物模型 ， 并且具有丰富的评价不同受试物的经验 ， 可对胰岛素类似药物、长效胰岛素类药物、复方降糖制剂等多种类别的降糖药物进行有效评价 。根据受试物作用特点的不同选择合适的模型及特定的实验方案 ， 从而客观、有效、精准的评价出受试物应有的药物作用特点 。我们已经为多个委托方进行了不同类别受试物的有效评价 ， 包括申报及非申报项目 ， 获得客户的高度认可 。
★GKA有望成为治疗糖尿病的一线标准疗法★
葡萄糖激酶激动剂（GKA）可以通过提升患者受损GK的活性和功能 ， 恢复对于血糖变化的敏感性 ， 平衡胰岛素和胰高糖素 ， 从而实现血糖稳态平衡 。日前 ， 华领医药研发的GKA药物Dorzagliatin ， 有望成为治疗2型糖尿病的一线标准疗法 ， 既可以作为单药疗法 ， 也可以作为基础治疗与当前批准的抗糖尿病药物联合使用 。


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