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[中科院之声]揭示驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制


癌基因cMyc是一个重要的转录因子 ， 调控约15%的人类基因表达 ， 在肿瘤细胞的增殖、凋亡以及代谢重编程等方面发挥重要作用 。 然而 ， 目前尚不清楚 ， cMyc是否通过转录以外的机制 ， 来广泛地调控基因的表达以及肿瘤的发生发展 。
中国科学技术大学张华凤课题组、高平课题组联合军事医学科学院段小涛课题组研究发现 ， cMyc能够促使琥珀酸脱氢复合酶（SDH complex）中的重要亚基SDHA乙酰化以及SDH复合酶失活 ， 导致底物琥珀酸（succinate）的积累 ， 进而上调组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表达 。 机制方面 ， 发现cMyc通过泛素连接酶SKP2促进线粒体中SIRT3的蛋白降解 ， 从而导致SDHA的乙酰化上升 。 通过质谱进一步鉴定出SDHA受调控的乙酰化位点K335 ， 小鼠实验显示SDHA的K335位点乙酰化在cMyc诱导肿瘤过程中起重要作用 。 进一步分析临床病人弥散性大B细胞瘤（DLBCL）样本发现 ， 高表达cMyc的DLBCLs中 ， SIRT3发挥着抑癌因子的功能 ， 而K335位乙酰化的SDHA发挥着促进肿瘤的作用 。 这一发现揭示了cMyc驱动的肿瘤发生过程中SDHA乙酰化修饰发挥的重要病理学作用 。 SDHA被认为是抑癌蛋白 ， 它的失活突变体与多种肿瘤 ， 例如副神经结瘤、乳腺癌、肾癌等 ， 有一定程度的联系 。 这项研究表明 ， 至少在弥散性大B细胞淋巴瘤中 ， SDHA通过乙酰化失活而极大地促进了cMyc异常表达的肿瘤的进展 。 因此 ， 靶向SDHA的乙酰化将可能为此类肿瘤的临床治疗提供潜在的策略和手段 。
该论文以Myc-mediated SDHA acetylation triggers epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis为题 ， 3月16日在线发表于Nature Metabolism期刊 。 中国科大生命学院博士李世庭和黄的为该论文的共同第一作者 ， 张华凤、高平和段小涛为论文的共同通讯作者 。 这项工作得到安徽医科大学蔡永萍课题组、军事医学科学院李爱玲课题组、中国科大周荣斌课题组和瞿昆课题组的大力帮助 。
[中科院之声]揭示驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制
本文插图
图.中国科大等揭示驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制
【[中科院之声]揭示驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制】 来源： 中国科学技术大学


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