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【】亮剑ACS患者血脂管理，PCSK9抑制剂诠释新策略( 三 )


ACS患者更早启动PCSK9抑制剂治疗能否带来更大获益值得关注 。2019年ESC大会 ， Koskinas等[17]发布了EVOPACS研究结果 ， 该研究共纳入了308名LDL-C水平升高的ACS住院患者 ， 在给予阿托伐他汀 40 mg/次/日治疗的基础上 ， 随机将患者1:1的分配至早期依洛尤单抗治疗组（STEMI发病24小时内、NSTE-ACS发病72小时内接受治疗）及安慰剂组 。该研究表明 ， ACS发生后早期接受依洛尤单抗治疗可使90%以上的患者LDL-C水平在ACS发病8周内达标 。ACS发病后更早的LDL-C达标是否等同于更低的不良事件发生风险及更好的预后尚待后续研究 。
PCSK9抑制剂研究热点
PCSK9抑制剂作为新型降脂药物是否同时具有其他药理作用及其可能药理机制也是人们关注的研究热点 。脂蛋白a[Lipoprotein(a), Lp(a)]具有促进炎症反应及促进血栓形成等病理生理作用[18]且为ASCVD的独立危险因素[19] ， 人体内血浆Lp(a)水平主要由遗传因素决定 。在ODYSSEY OUTCOMES研究及 FOURIER研究中 ， 研究者均发现PCSK9抑制剂可能具有降低Lp(a)的药理作用 。ODYSSEY OUTCOMES研究中 ， 研究者发现 ， 阿利西尤单抗治疗相关的Lp(a)水平下降为患者发生MACE事件的独立保护因素（HR=0.86 ， 95%CI=0.80-0.92） 。[20]而FOURIER研究中 ， 研究者发现 ， 依洛尤单抗可显著降低患者Lp(a)水平且Lp(a)每降低25 nmol/L 相应MACE发生风险下降约15% 。[21]PCSK9抑制剂降低Lp(a)水平的具体机制尚不明确 ， 研究者推测可能与以下机制相关：（1）增加了LDLR介导的Lp(a)清除；[22]（2）增加了其他Lp(a)相关受体（如LDLR相关受体1、Toll样受体2）对其的清除；[23]（3）降低了LP(a)的合成、分泌和/或装配能力 。[24]此外 ， 部分观察性研究表明PCSK9基因GOF突变及LOF突变携带者循环中富含甘油三酯的载脂蛋白（Triglyceride-Rich Lipoproteins, TRL）水平分别高于及低于野生型基因携带者 ， 但其具体机制不详 ， [25]故PCSK9抑制剂是否存在降低TRL的药理作用同样值得进一步研究 。除PCSK9单克隆抗体外的其他PCSK9抑制剂研发策略也非常令人期待 ， 如siRNA技术及PCSK9自身催化位点抑制剂等 。2019年ESC大会公布了基于siRNA技术研发的PCSK9抑制剂——Inclisiran部分临床研究结果 ， 与PCSK9单克隆抗体相比 ， 该药物在具有同样强大的降脂效果同时每年仅需接受两次皮下注射治疗 ， 有利于降低注射反应发生率及提高治疗依从性 。[26]而未来PCSK9的抑制能否通过口服给药以完全避免注射反应的发生 ， 能否制备成疫苗制剂以真正在ASCVD治疗领域达到“上医治未病”的效果同样值得期待 。
小结
高危ACS患者LDL-C目标值有逐步降低的趋势 。他汀类药物是目前公认的一线降脂治疗手段 ， 然而 ， ACS患者他汀单药治疗LDL-C的达标情况不尽如人意 ， 且部分患者存在他汀类药物不耐受情况 。PCSK9抑制剂于2015年被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于家族性高胆固醇血症患者 ， 并于2019年批准用于ASCVD高危患者的治疗 。2019年ESC新版血脂异常管理指南建议：对于ASCVD极高危患者 ， 若应用最大耐受剂量的他汀及依折麦布后LDL-C仍未能达到治疗目标 ， 建议联合应用PCSK9抑制剂行二级预防治疗 。ACS患者更早启动PCSK9抑制剂治疗能否带来更大获益值得关注 。2019年ESC大会发布的EVOPACS研究结果显示ACS发生后早期接受依洛尤单抗治疗可使90%以上的患者LDL-C水平在ACS发病8周内达标 。该研究拉开了ACS急性期PCSK9抑制剂应用相关研究的序幕 ， 而ACS发病后更早的LDL-C达标是否等同于更低的不良事件发生风险及更好的预后尚待后续研究 。


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