江苏龙网

  1. 首页 > 生活 > >

【】亮剑ACS患者血脂管理，PCSK9抑制剂诠释新策略( 二 )


PCSK9抑制剂开启降脂新时代
前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9, PCSK9）为前蛋白转化酶家族的第9个成员 ， 其血脂调节作用的发现使其成为新型降脂药的热门研究靶点 ， PCSK9抑制剂（PCSK9 inhibitor, PSCK9i）应运而生 。[8]目前 ， 至少有6种针对PCSK9的单克隆抗体已被研发或进行临床试验 。其中 ， 阿利西尤单抗（Alirocumab）及依洛尤单抗（Evolocumab）已于2015年被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于家族性高胆固醇血症及ASCVD高危患者的治疗 。阿利西尤单抗及依洛尤单抗的降脂效果及其降低ASCVD患者不良事件发生风险的作用均在I期到III期系列大型临床研究中得到了验证 。阿利西尤单抗及依洛尤单抗各进行了两项I期临床研究[9,10] ， 其主要目的在于初步观察药代动力学及人体对药物的耐受情况 ， 为后期临床研究提供药物剂量应用的依据 。结果发现两种单克隆抗体的降脂作用均存在剂量依赖性 ， 单次用药后可使循环中LDL-C水平较基线下降约60%~70% 。而两种药物II期临床研究[11-14]的主要目的在于探究不同人群、不同给药剂量、不同给药频率及联合不同降脂药物的情况下药物治疗的有效性及安全性 。结果发现2周给药一次可能为PCSK9单克隆抗体的最佳给药时间间隔 ， 在该给药方案下 ， 阿利西尤单抗及依洛尤单抗均可使循环中LDL-C水平较基线下降达66%~70%；此外 ， PCSK9单克隆抗体的降脂效果并不依赖于他汀类药物且具有较高的安全性 。此后 ， 阿利西尤单抗与依洛尤单抗分别进行了14项ODYSSEY系列III期临床研究及14项PROFICIO系列III期临床研究以评价不同患者长期接受PCSK9单克隆抗体治疗的获益及安全性 。在两个系列研究中最为著名的分别为ODYSSEY OUTCOMES研究及FOURIER研究 。ODYSSEY OUTCOMES研究作为首个研究ACS患者中PCSK9抑制剂作用且为首个目标驱动（25-50 mg/dl）的降脂类药物研究 ， 共纳入18 924例已接受强化他汀类药物治疗的新发急性冠状动脉综合征患者（发病距入组时间≤12个月 ， 中位时间为2.6个月） 。该研究发现 ， 在中位随访时间为2.8年的随访期内 ， 治疗1年（12个月）阿利西尤单抗治疗组患者LDL-C水平较安慰剂组下降约61%；且与安慰剂组相比 ， 阿利西尤单抗治疗组MACE事件发生相对风险降低约15% ， 并与全因死亡下降15%相关 。[15]而FOURIER研究作为首个评估PCSK9抑制剂对主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）发病风险影响的大型随机对照临床研究 ， 共纳入27 564例接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的稳定型心血管疾病高危患者 。该研究发现 ， 在中位随访时间为2.2年的随访期内 ， 治疗1年（48周）依洛尤单抗治疗组患者LDL-C水平较安慰剂组下降约59%；且与安慰剂组相比 ， 依洛尤单抗治疗组复合终点事件发生相对风险降低约15% 。[16]随着上述研究结果的发布 ， PCSK9抑制剂在ASCVD患者降脂治疗中的地位获得指南认可 。2019年ESC新版血脂异常管理指南[5]建议：对于ASCVD极高危患者 ， 若应用最大耐受剂量他汀及依折麦布后LDL-C仍未达到治疗目标 ， 建议联合应用PCSK9抑制剂行二级预防治疗（I, A） 。
【】亮剑ACS患者血脂管理，PCSK9抑制剂诠释新策略
文章图片

文章图片

【】亮剑ACS患者血脂管理，PCSK9抑制剂诠释新策略
文章图片

文章图片

ODYSSEY OUTCOMES研究评估阿利西尤单抗对近期发生过ACS（1~12个月内） ， 且接受过最大耐受剂量他汀治疗（阿托伐他汀40~80 mg ， 瑞舒伐他汀20~40 mg）的患者的疗效和安全性 。入组患者18 924例 ， 随机接受阿利西尤单抗（n=9462）或安慰剂（n=9462）治疗 。中位随访时间为2.8年 ， 部分患者治疗时间长达5年 。为避免LDL-C过度降低 ， ODYSSEY OUTCOMES研究设制降脂目标区间为25~50 mg/dl 。复合终点事件：冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不稳定型心绞痛住院治疗；安全终点：所有的不良事件、生物学评估 。[15]


推荐阅读


上一篇：##岳卫华 疫情防控她用行动诠释初心和使命

下一篇：『』吃苹果能降血糖？医生：大错特错，真正能降血糖的是这2件事