一文初识“多肽”药物及其开发多肽类药物 _小知识

多肽类药物（一文初识“多肽”药物及其开发）

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小分子越来越难做，大分子发展很强势，似乎成为了近年来药物研发-市场的主要表示之一，许多公司Boss、科研人员也因此而开端将研发方向对准大分子生物药。但客观上，小分子化学药物的开发方法在诸多方面都与生物大分子药物存在技巧上的显著不同，迅速的“跨界”，对于研发人员来说，真的很难做到。故而，介于小分子与大分子之间的“多肽”类药物，可以说是很好的过渡转折点。当然，多肽类药物绝非鸡肋，从发明到今天，一直都是性命科学家、化学家、药物学家关注的热门，目前已有80多个药物上市，且一些品种也发展成了年出售额数十亿美元的重磅炸弹，所以，无论是研发方向上的转型，还是技巧上的过渡，对于多肽类药物的懂得、深挖，都是药物研发人员必做的功课之一！
多肽药物的性能及特色
多肽，可以说普遍存在于生物体系中，是信号分子、传输分子，也是消化分子。作为信号分子，多肽掌握生物体的生物功效，如细胞决裂、交配、趋化性、痛觉、生长和免疫力，多肽合成已经成为生物化学、药理学、免疫学和生物物理研讨最有力的工具之一；作为传输分子，多肽能增进离子穿细致胞膜通道；作为消化分子，多肽在细胞和完全有机体的养分接收中施展主要作用。除此之外，多肽也可以作为掩护剂，如具有优秀抗菌和抗病毒性能的抗生素。而现在，多肽是主要的商业实体，己经被用在不同的治疗范畴，如糖尿病、过敏、抗沾染、肥胖症、诊资源网断、肿瘤、关节炎和血汗管疾病等。
由于多肽药物重要起源于内源性多肽或其他天然多肽，通常情形下，其构造清晰、作用机制明白，许多性质往往介于小分子化学药物与大分子蛋白/抗体类药物之间，如与小分子化学药物相比，半衰期一般很短、不稳固、体内易被迅速降解、制剂不稳固须低温保留、成本较小分子化药高(尤其是长链多肽)，等等；与大分子蛋白相比，稳固性更好一些、用量更少、单位活性更高、成本更低，且多肽的化学合成技巧成熟、容易与杂质或副产物分别、纯度高。
上述存在的缺陷，如稳固性问题，有些多肽可通过改革润饰或者与其他材质组成稳固的复合物；成本问题，随着科技提高，装备更新和工艺改良，成本已可更好掌握。多肽类药物最大的问题，其实是不能口服，重要是因为易被降解和难穿越肠黏膜，但目前也有各种可替代的其他给药途经如皮下注射、鼻腔喷射等。
表1：多肽、传统化药、蛋白药物简略比较

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多肽的分类
按起源分类，多肽可分为生物活性多肽和人工合成多肽；按大小分类，可分为小肽、中等肽和大肽，小肽指含氨基酸残基数量小于15的多肽，中等肽指含氨基酸残基数量在15到50之间的多肽，含氨基酸残基数量大于50的多肽称为大肽；按构造分类，可以将多肽分为同聚肽和杂聚肽两种，同聚肽包括直链肽和环状肽，杂聚肽包括色素肽、糖肽、脂肽和缩脂肽；按功效分类，可将多肽划分为活动蛋白、激素蛋白、毒蛋白、多肽激素、酶蛋白、多肽抗菌素和毒肽等。
多肽研发~代表性事件

20世纪初，Fischer首次合成具备特定序列的多肽
1932年，Bergmann等人应用苄氧羰基掩护-氨基，多肽合成有了必定的发展。
1953年，Vigneaud胜利合成第一个多肽药物催产素(oxytocin)
1963年，Merrifield用树脂为固相载体，胜利合成多肽序列，创建了多肽固相合成
60年代末，Merrifield创造第1台全主动多肽合成仪，并首次合成生物蛋白酶(124aa)
70年代，脑啡肽及脑中其他阿片样肽的相继发明，使神经肽的研讨又进入了高潮
1972年，Lou Carpino首先将FMOC用于掩护-氨基，并快速得到普遍应用
1984年，Merrifield因创造多肽固相合成技巧荣获诺贝尔化学奖

多肽药物研发情形
目前全球同意上市的多肽药物已超过80余种，药物数目重要散布于肿瘤、糖尿病、沾染、免疫、血汗管、泌尿等等。最初，20世纪70年代以前，每年平均不到1个多肽药物进入临床实验；70年代，每年平均大约只有1个进入临床实验；而在80年代和90年代，每年平均进入临床实验的大约分离为5个和10个；21世纪前10年，进入临床实验的多肽药物数目攀升，每年平均大约有17个。