酮体代谢及酮体的多种生理功能介绍酮体代谢及酮体的多种生理功能 _小知识

酮体代谢及酮体的多种生理功效（酮体代谢及酮体的多种生理功效介绍）
脂解发生的乙酰辅酶A除了进入三羧酸循环氧化之外，还可以在肝脏中合成酮体（ketone body）。酮体指乙酰乙酸、-羟基丁酸和丙酮这三种物资。
酮体重要是在缺少葡萄糖时作为肝外组织的能源物资。心脏和肾上腺皮质重要以酮体作燃料，骨骼肌也可应用酮体，脑在平时应用葡萄糖，但在饥饿时会将酮体作为重要燃料，将名贵的葡萄糖留给红细胞。在某些病理条件下（如糖尿病等），也会生成大批酮体。
酮体的合成首先是两个乙酰辅酶A缩合生成乙酰乙酰辅酶A 。这个反响可以看作-氧化最后一步的逆转，但所用的酶是另外一个酶，线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶（mThiolase），或称乙酰辅酶A乙酰转移酶（acetyl-CoA acetyltransferase），由ACAT1基因编码。这样有利于两个进程的分离调控。

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酮体的合成
乙酰乙酰辅酶A再与第三个乙酰辅酶A缩合，就生成-羟基--甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）。催化的酶是HMG辅酶A合酶，由HMGCS2基因编码。这两步反响与胆固醇合成的起始反响雷同，但后者在细胞质中进行，所以负责催化的是胞浆同工酶（ACAT2和HMGCS1）。
HMG-CoA裂解酶（HMGCL）将其裂解，生成乙酰-CoA和乙酰乙酸（AcAc或AA）。这是酮体合成的限速步骤。另外，HMGCL还参与亮氨酸的碳架氧化。
D--羟丁酸脱氢酶（BDH1）催化乙酰乙酸的还原，生成羟丁酸（BHB或OHB），反响可逆，不催化L-型底物。乙酰乙酸可以自发或由乙酰乙酸脱羧酶催化脱羧，生成丙酮。
酮体可通过自由扩散或由单羧酸转运蛋白1（MCT1）或MCT2转运出线粒体，二者分离由SLC16A1和SLC16A7基因编码。
BHB比AA更稳固，所以是血液中最重要的酮体。人体BHB的基本血清程度在M规模，但禁食12-16小时后会上升到几百M，禁食2天后到达1-2 mM，长期饥饿可到达6-8 mM（Trends Endocrinol Metab. 2014 Jan;25(1):42-52.）。
酮体被肝外组织接收后，有两条代谢门路。一条是进入线粒体氧化分解，称为氧化代谢命运，这是其重要代谢方法；另一条是在细胞质中加入脂合成，称为非氧化代谢命运。
BHB可由BDH1重新氧化生成乙酰乙酸，然后生成乙酰乙酰辅酶A，再通过-氧化和三羧酸循环供给能量。生成乙酰乙酰辅酶A是酮体应用的限速步骤，线粒体中所用的酶是3-酮脂酰辅酶A转移酶1（OXCT1），也称为琥珀酰辅酶A：酮脂酰辅酶A转移酶（SCOT）。

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酮体的氧化代谢
这是一个辅酶A的交流反响，利益在于不须要消费ATP，由三羧酸循环供给琥珀酰辅酶A 。但其平衡有利于逆反响，须要靠酮体的不断消费来推进。SCOT在肝脏以外的所有线粒体中均有表达，这也是肝脏能不断输出酮体的原因。
细胞质中的反响由乙酰乙酰辅酶A合酶催化，然后乙酰乙酰辅酶A可被胞质HMGCS1催化进入胆固醇合成，或被ACAT2催化进入脂肪酸合成。
丙酮代谢比拟庞杂，先被单加氧酶催化羟化，然后可生成丙酮酸或乳酸、甲酸、乙酸等。大部分丙酮异生成糖，这是脂肪酸转化为糖的一个可能门路，但平时流量极低，只有在酮症状况下才有意义。
酮体的重要生理意义是作为禁食能源。这在进化上是很保守的，许多细菌合成OHB的聚合物来存储能量。这种反响可用于生发生物降解塑料，如聚羟基丁酸（PHB）及其改良产品PHBHV 。它们可降解、无毒，由可再生资源通过微生物发酵生产。已有多种此类商品上市，用于食品、药品等范畴。例如有人用PHBHV制成生物相容性纳米载体，用于靶向大肠癌的5-FU递送（Drug Deliv. 2019 Dec;26(1):318-327.）。

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PHBHV纳米载体颗粒SEM显微照片，引自Drug Deliv. 2019 Dec;26(1):318资源网-327.
酮体代谢与糖脂代谢亲密相干。它与细胞质和线粒体中的代谢门路是整合在一起的。当肝脏中有足够的磷酸二羟丙酮时，就会有充分的磷酸甘油，大多数脂肪酸会用来合成甘油三酯。当脂肪酸进入线粒体后，如果对ATP的需求不高，就会用来合成酮体。

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酮体代谢与细胞质代谢门路的整合，引自Cell Metab. 2017 Feb 7;25(2):262-284.
酮体合成的症结酶HMGCS2重要受FOXA2、PPAR和FGF21的转录调节，以及琥珀酰化和乙酰化/ SIRT3脱乙酰化的翻译后调控。酮体降解的症结酶OXCT1则重要受琥珀酰辅酶A调控。