科普|吃我?还想吃我?再吃……( 二 )
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TTX 分子结构图 。图片来源:Wikipedia
TTX 是一个看起来颇有些眼花缭乱的分子 。其实,分子的碳骨架并不复杂,只是一个环己烷外加 C1、C2 侧链,但与之形成鲜明对比的,是上面密密麻麻的官能团 。
首先,上图中最右边带有氮原子的部分(图中带有“N”的部分),叫做“胍基” 。胍基是 TTX 具有剧毒的“元凶”,因为它在生理 pH 值下会带上正电,并与钠离子通道受体蛋白上带有负电的基团相互作用;
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顺着胍基往中心处捋,你会看到一个笼子似的结构(也就是由两个六元环交错而成的部分),这是一个二氧杂环金刚烷,也是 TTX 的核心结构;
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这个“笼子”里里外外还有好多个羟基,也给分子增添了许多复杂性,其中胍基附近的那几个羟基也不是什么好东西,它们会以氢键形式与钠离子通道的受体结合,可以说是产生剧毒的“帮凶” 。
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统统算下来,整个分子具有 4 个环和 9 个相邻的立体中心 。
化学家头大的时候,没有一个官能团是无辜的 。官能团的密集程度再加上高度的立体特异性,使得 TTX 的合成十分不易,也因此,TTX 在合成化学领域的江湖地位很高,一直被化学家视作极富有挑战性的研究目标 。
第一个挑战成功的,是日本名古屋大学的 Kishi 和 Fukuyama,他们在 1972 年首次报道了河鲀毒素消旋体的全合成,这是有机合成的里程碑式成就,之后 30 余年都无人超越 。经历了 30 多年的停滞之后,从 2003 年开始,TTX 的全合成迎来了快速发展,多个研究团队提供了多种合成路线,也将合成策略不断优化 。但是,TTX 全合成的效率、收率和选择性一直不尽如人意 。
03盘一盘这条简洁高效的新路线
直到今年 7 月,一支由德国、美国、日本科学家组成的联合团队在《Science》上发表了这条全新的 TTX 全合成路线,他们以一种葡萄糖衍生物为起始原料,只需要 22 步就可以得到 TTX——首先在简洁性上就赢了 。简洁性的另一面就是实用性和经济性,这意味着我们所想的那些河鲀毒素的妙用,像是拿它来做麻醉剂、做戒毒“神药”等等,都将有可能成为现实 。
如同众多经典的全合成设计一样,这条路线也有惊艳的巧思与充满设计感的转化 。当然,尽管说反应步骤被“大幅”缩减到了“只”需 22 步,在门外汉看来,仍然有些云里雾里 。
好在,研究团队在论文中把这 22 步归纳成了 4 个大步骤,并且按照结果导向、逆向推演的方式阐述了他们的合成策略 。
如果我们把这条 TTX 合成路线比作工厂里一条生产线上的 4 个车间,那么,最后一个车间的产物就应该是 TTX 。倒推过来,进入第 4 个车间的反应物是炔基异恶唑烷(用 1 表示),它在第 4 车间进行的是氧化反应——当然,1 作为第 4 车间的反应物,同时也是第 3 车间的产物了 。
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图片来源:Science
下面倒推到第 3 车间 。要想在第 3 车间的尾端得到 1,可以让双环异恶唑啉(用 2 表示)作为反应物进入该车间,进行炔基亲核加成反应 。
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接下来就是怎么在第 2 车间得到2的问题 。在第 2 车间,硝基甲烷是一个关键角色,我们可以理解为它早早就待在第 3 车间里,只等 3 一进来,就可以与之发生分子内 1,3 环加成反应,进而得到 2 。所以说,第 2 车间的反应物和产物就分别是 3 和 2 。
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