诺贝尔化学奖|那些“错失”诺奖的华人科学家们｜BIOgraphy
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“BIOgraphy”是我们新开创的一个栏目 ， 希望介绍一些大家并不熟悉的生物科学家 ， 了解他们的传奇或者并不传奇但却重要的研究生涯 ， 并让大家更好地了解、认识生命科学的研究进程 。
前段时间2020年的诺贝尔化学奖公布 ， 再次颁给了生命科学领域 ， 而且还是广为人知的CRISPR-Cas9技术 。
来自美国加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和来自法国维也纳大学的艾曼纽·查彭蒂尔（Emmanuelle Charpentier） ， 因其在基因编辑领域的杰出贡献 ， 荣获2020年诺贝尔化学奖 。
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而除了这两位科学家 ， 华人科学家张锋在其中也发挥了重要的作用 ， 将这项基因编辑技术引入到了哺乳动物体系中 ， 但却没有获得这一次的诺奖 。 一方面可能是他的研究并不是最先发表 ， 另一方面可能他的研究更偏应用 ， 当然也可能有一定的其他因素 。
而这背后其实有着复杂的专利、商业化纠葛 ， 我们也在诺贝尔化学奖公布当天 ， 发布文章和大家聊了聊这个问题 。
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虽然看今天的标题 ， 我们想聊聊“错失”诺奖的华人科学家 ， 但我们先把大家已经很熟悉的张锋老师放一边 ， 因为在最近各大公众号的介绍下 ， 大家也大致认识到他对基因编辑的贡献了 。
其实在生命科学领域 ， 有很多华人科学家本来应该评为诺奖 ， 但却因为各种各样的原因“错失”诺奖 ， 甚至于至今也不为大众所知（但在他们自己的领域乃至生命科学领域都颇为知名） 。 今天我们就借着诺奖最后的一点余温 ， 给大家聊聊这些华人科学家 。
但是这其中他们受到的待遇是否公正 ， 就要留待诸位来判断了 。
庄小威：没有诺奖却已是无冕之王
庄小威算起来还是张锋的老师：在张锋本科就读于哈佛时 ， 就曾经加入她的实验室进行过一些研究 。
虽然没有得过诺奖 ， 但她的名字却已经传遍了国内生命科学领域 ， 也算是盖过了诺奖一头的无冕之王了 。
2014年的诺贝尔化学奖很有意思 ， 三位物理学家贝齐格（Eric Betzig）、赫尔（Stefan Hell）、莫尔纳尔（William Moerner）开发了超高分辨率荧光显微镜技术 ， 为生命科学领域做出了巨大的贡献 ， 获得了诺贝尔化学奖 。
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2014年的诺贝尔化学奖 | 图源：诺贝尔奖官网
而在颁奖后 ， 公众号“赛先生”就提出了质疑：庄小威有同等工作却未获诺奖 。
谁是庄小威？
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庄小威 | 图源：Zhuang Research Lab
庄小威年轻时最为传奇的经历 ， 应该是14岁就考上了中国科学技术大学少年班 ， 并在四大力学课程中获得了全部满分 ， 这应该是中科大物理系史无前例的存在 。
而后庄小威前往美国 ， 正在攻读博士的她对生物其实不感兴趣 ， 甚至分不清DNA和RNA的区别：生物是一门混乱的学科 ， 细胞中各种分子混杂在一起 ， 这相比于明确清晰的物理学就显得非常混乱 。
直到她博士后加入了朱棣文的实验室 ， 开始转向自己完全不熟悉的生物学领域 ， 开始了生物显微镜的研究 ， 目的就是为了能看清混杂的生物分子 。 后来她就开发出了“成名作”——STORM（风暴） 。
我们想给这个方法起一个有力的名字 ， STORM在英文中的意思是“风暴” ， 很响亮 。
——庄小威
STROM的原理其实也不复杂：既然一次性我们看不清楚生物分子 ， 那就分成几次看 。 给大分子标记上多个荧光 ， 并且装上可以控制的“开关” ， 让它们依次发光 ， 之后再把图片整合 ， 就能得到一个清晰的荧光图像 。
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STORM的原理示意图 ， 比如一个分子标上六个荧光 ， 让它们依次发光 ， 最后整合就能得到高清的图像 | 图源：Rust M J, Bates M, Zhuang X. Nature Method
但是无独有偶 ， 就在她的文章于2006年8月9号发表在《自然·方法》杂志上之后一天 ， 刚刚我们提到的诺奖获得者之一 ， 贝齐格 ， 也把他开创的荧光显微镜方法PALM发表在《科学》杂志上 ， 而他的方法原理也是类似的依次发光的方法 。
这也导致在诺奖公布之后 ， 立刻引来了极大的争议：明明同样的工作 ， 同样的原理 ， 发表的时间也极为相近 ， 为什么不是庄小威获得诺奖？
后来诺贝尔奖官方也给出了解释：贝齐格早在1995年就发表了相关的论文 ， 并在这个领域深耕多年 。 至于PALM和STORM的文章 ， 贝齐格的文章投稿时间比庄小威要早将近四个月 。 所以诺贝尔奖颁给了贝齐格 。
但是庄小威并没有被诺贝尔奖束缚 ， 她之后又相继开发了升级版的STORM还有MERFISH技术 ， 希望在破解生物分子图像这条道路上继续突飞猛进 。 她也因此相继获得了具有300万美金的“生命科学突破奖”（科学界最高奖金奖项）等多项生物医学大奖 。
你看 ， 衍射极限（限制显微镜观察分子的极限）已经被技术克服 ， 没什么是不可能的 。
——庄小威
周芷：文章一作却无缘诺奖
同样是显微镜 ， 还有一位优秀的华人科学家也没得到诺奖并在当时引起不小的争议 。
20世纪60到70年代 ， 伴随着著名的DNA双螺旋结构在1953年被发现 ， DNA、RNA这些分子生物学的内容成为了研究的热潮 。
当时的人们就发现 ， 细菌是一种非常好的研究对象：它们繁殖快 ， 结构简单 ， 易于实验室培养 。 最重要的是 ， 当时的观点认为 ， 几乎全部生物都是以DNA作为遗传密码 ， 再转录成RNA最后表达成蛋白质 ， 也就是我们高中学过的“DNA-RNA-蛋白质”这一中心法则 。 那么研究细菌就可以约等于是在研究哺乳动物 ， 也就是研究人类：
对大肠杆菌而言是正确的东西 ， 对大象也是正确的 。
——雅奎斯 莫诺（Jacques Monod ， 1965年因乳糖操纵子模型获得诺贝尔生理学或医学奖）
但是事实显然不是这样 。
1976年 ， 在冷泉港实验室研究腺病毒基因的理查德·罗伯特（Richard Roberts）就发现了一些端倪 。 腺病毒的基因在复制时会利用人的那一套我们刚刚说的“DNA-RNA-蛋白质”的方法 。 所以通过研究腺病毒就可能可以研究人的DNA基因表达过程 。
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理查德·罗伯特 | 图源：诺贝尔奖官网
罗伯特和同事就想到一个思路：利用腺病毒表达出来的RNA信息 ， 和对应的DNA进行匹配 ， 那就可以确定这个基因表达过程了 。
但实验失败了 ， 通过当时生物化学的方法验证发现 ， RNA和DNA根本就匹配不上 。 经过反复尝试 ， 他们知道自己的实验上没有问题 ， 但是这就和公认的“DNA-RNA-蛋白质”的中心法则相矛盾了啊？
罗伯特想到的一个方法 ， 是去找自己楼下做电子显微镜实验的同事帮忙解决 。 于是他找到了刚到冷泉港不久的台湾科学家周芷（Louise T. Chow） 。
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周芷 | 图源：冷泉港WiSE网站
周芷1943年生于湖南 ， 长于台湾 ， 之后赴美国求学 ， 接受了专业的病毒与核酸的电子显微镜培训 ， 并在加入冷泉港实验室后通过自己的才能与努力 ， 改进了很多电子显微镜的使用方法 ， 可以说是这方面的专家了 。
……我们每周六早上都在思考一个又一个的方案 ， 来尝试解决这个问题……三月末的一个周六……我们找到周芷和Tom Broker（周芷丈夫 ， 也是电子显微镜专家）讨论电子显微镜能不能完成实验 ， 他们说没有问题 。 三天后 ， 周芷完成了实验并给我们展示了结果……结果使我们大为兴奋……
——理查德·罗伯特
结果是他们发现了RNA剪接现象（RNA splicing）——在DNA转录形成RNA之后 ， RNA还会经过剪接的过程 ， 把RNA中切掉一部分 ， 再重新拼成新的 ， 用于后续蛋白质表达的RNA 。 所以因为RNA和DNA并不一致 ， 才会匹配不上 。
而这项研究也改变了分子生物学家的认知——细菌的表达体系和真核生物的表达体系是不一样的 。
最后他们的成果在1977年发表在《细胞》杂志 ， 周芷因为实验上的贡献为第一作者（即最大贡献者） ， 罗伯特为最后作者（现在最后作者一般是指代通讯作者 ， 即整个课题的领导人 ， 但是当时文章中并没有标注 ， 所以也可以理解为是第四作者） 。
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1977年文章标题与作者排序 | 图源：Cell
而在16年后的1993年 ， 罗伯特因为发现了RNA剪接 ， 与同时发现这一现象的麻省理工大学的菲利普·夏普（Phillip Sharp）教授一起共享了那一年的诺贝尔生理学或医学奖 。
而同为重要发现者 ， 并进行了主要实验的周芷就此被埋没 ， 而不为人所知 。
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1993年诺贝尔生理学或医学奖 | 图源：诺贝尔奖官网
这在当时引起了一阵哗然：刚刚我们提到的那篇文章周芷做出了主要的贡献 ， 并且为整个实验提供了可靠的证据 ， 但却没有获奖 ， 很多科学家都在为此鸣不平 。
而另一种说法认为 ， 如果周芷要获奖 ， 那么菲利普·夏普实验室那边也有使用电子显微镜实验的人员 ， 这样四个人就超过了诺贝尔奖的人数限制了 。
1994年 ， 周芷在台湾中央研究院周报的采访中做出了自己的回复：
这已是难以挽回的事实 ， 只有静待有心的科学史家去发现真相 。
——周芷
但是这件事最终也没有掀起太大的波澜 ， 相信大多数看到这的你 ， 以前也没有听说过周芷这个名字 。
2017年 ， 在RNA剪接发现40周年的一次会议上 ， 周芷放出了当时罗伯特的备忘录（即上面罗伯特的引述） ， 才让大家知道了她的贡献 。
陈列平：癌症免疫疗法先驱之一
2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了詹姆斯·艾里森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo） ， 以表彰他们对于“通过抑制免疫负调节机制 ， 发现了新的癌症治疗方法”的贡献 。
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2018年诺贝尔生理学或医学奖 | 图源：诺贝尔奖官网
这项研究的意义对于癌症的治疗可以说是意义重大 ， 其关键在于“免疫检查点”（Immune checkpoint） 。 这有点类似于一个免疫系统的刹车——要是没有这个“免疫检查点” ， 免疫系统就会随便攻击身体 ， 造成严重的影响 。 但是换个角度 ， 如果我们能有选择地打开这个免疫检查点 ， 那么就可能让免疫细胞去攻击癌细胞 ， 进而达到治疗癌症的目的 。
这些“免疫检查点”研究的最具体的就包括：CTLA-4、PD-1等等 。
而这其中艾里森实验室就将CTLA-4应用到了黑色素瘤的治疗当中 ， 是这一疗法的开创者；而本庶佑则在1992年发现了PD-1 ， 随后逐渐将其应用到了癌症治疗 ， 并且可以治疗的癌症范围要远多于CTLA-4 ， 因此也有着更大的应用意义 。
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目前研究的几项免疫检查点 ， 其中CTLA-4是艾里森主要贡献 ， 而PD-1是本庶佑的主要贡献 ， 其中PD-1的配体PD-L1则是陈列平的发现 | 图源：Petrova V, et al.
但是这些免疫检查点其实并不单单是他们两个人发现的 ， 其中还有好几位科学家都做出了巨大的贡献 ， 其中一位就是华人科学家陈列平 。
陈列平于1977年文革恢复高考后 ， 考入了福建医科大学学医 ， 之后又进入了北京协和医学院攻读免疫学 ， 并出国留学深造 。 而在后续的研究过程中鉴定出了PD-L1分子和肿瘤微环境有关（当时还叫做B7-H1 ， 后来因为和PD-1相关而更名） ， 之后学医的他又不断研究将这一分子应用到了临床之中 ， 为肿瘤免疫治疗打开了一个全新的篇章 。
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陈列平 | 图源：耶鲁大学官网
因此在诺贝尔奖公布之时 ， 看到没有陈列平的名字 ， 不少科学家都为之惋惜并抱打不平（似曾相识的场景）：陈列平明明做出了不逊于艾里森和本庶佑的贡献 ， 为什么没有获得诺贝尔奖？
其实同样被疑问的还有弗里曼（Gordon Freeman）和夏普（Arlene Sharpe） ， 这似乎也成了诺贝尔奖人数限制的又一个争议例子 。
首先CTLA-4并不是詹姆斯-艾利森发现的……艾利森只是首次将其作用联系到癌症治疗方面 ， 而本庶佑虽然发现了PD-1 ， 但是机制并不是他发现的 ， 肿瘤治疗更是与他无关 。 但这两位在宣传鼓动方面确实胜出我很多……
——陈列平
其实除了诺贝尔奖 ， 陈列平其实还遭到了很多的挫折 。 2012年 ， 陈列平带着自己的肿瘤免疫疗法希望回国组建团队 。 但是在评审过程中评委们觉得这项工作并不是那么重要 ， 也不符合国家的战略需求 ， 科研经费也被砍掉了90% 。
最后陈列平只能在自己的母校福建医科大学和当地政府的支持下建立研究所 ， 开展自己的实验 。
但陈列平并没有因此受挫 ， 并不断用自己的方式坚持着科研工作 ， 成为一名“孤独探索者” ， 努力用自己的研究帮助更多为癌症所困的患者 。
你要想在一个领域里有所成就 ， 就不要过于考虑别人对你的评价 。 作为一名研究人员 ， 不要老想进入主流科学 ， 因为一旦成为‘主流科学家’ ， 那说明你的创新能力可有问题了 。
——陈列平
我们在这里陈述这几位华人科学家并不是想要批判诺贝尔奖评审机制有什么问题 ， 更多的是希望能给大家介绍他们的贡献 ， 不要让他们因为没有得到诺奖而不为人所知 。
但是从这三位科学家的经历我们也可以看到 ， 一方面诺贝尔奖的三人人数限制确实存在一定的局限 ， 尤其是在如今这个跨学科研究日益重要的时代 ， 三个人有时候很难涵盖住一个科研领域的全部突出贡献者 ， 就像周芷、陈列平、张锋一样 ， 他们的领域可能是四个人或者五个人 ， 诺贝尔奖就很难做到“雨露均沾” ， 而这样往往就会引起巨大的争议 。
另一方面对于外国人的歧视 ， 以及对女性的歧视 ， 虽然已经在极力消除 ， 但是在这样的国际大奖上仍然有一定的影子 。 我们的科学研究 ， 尤其是原创性的研究如何能被国际社会进一步认可 ， 将是未来我国科学发展的一个重要命题 。
毕竟这不是不可跨越的 ， 日本就在二十年内涌现了近20位诺贝尔奖获得者 ， 作为“后起之秀”的中国 ， 未来不可限量 。
参考资料
Chow L. Discontinuous Genes and Regulation of Higher Eukaryotic Gene Expression[C]//2017 AAAS Annual Meeting (February 16-20, 2017). AAAS, 2017.
Louise Chow presentation slides, Cols Spring Harbor Meeting 2017 http://library.cshl.edu/Meetings/mRNA-Splicing/slide-pages/Chow.php
Chow L T, Gelinas R E, Broker T R, et al. An amazing sequence arrangement at the 5′ ends of adenovirus 2 messenger RNA[J]. Cell, 1977, 12(1): 1-8.
Anthony Flint, Globe Staff . Behind Nobel, A Struggle For Recognition：Some Scientists Say Colleague of Beverly Researcher Deserved A Share of Medical Prize. Boston.com
陳芊斐 ， 諾貝爾醫學獎的遺珠－－周芷博士 ， 台湾中央研究院周报第478期. https://www.sinica.edu.tw/as/weekly/83/478/person.txt
庄小威有同等工作却未获诺奖 ， 赛先生 ， http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/10/304925.shtm
从天才少女到憾失诺奖的庄小威：看电影一样看细胞 ， 澎湃新闻 ， http://paper.sciencenet.cn/htmlnews/2017/6/380955.shtm
Rust M J, Bates M, Zhuang X. Sub-diffraction-limit imaging by stochastic optical reconstruction microscopy (STORM)[J]. Nature methods, 2006, 3(10): 793-796.
Betzig E, Patterson G H, Sougrat R, et al. Imaging intracellular fluorescent proteins at nanometer resolution[J]. Science, 2006, 313(5793): 1642-1645.
Petrova V, Annicchiarico-Petruzzelli M, Melino G, et al. The hypoxic tumour microenvironment[J]. Oncogenesis, 2018, 7(1): 1-13.
Ledford H, Else H, Warren M. Cancer immunologists scoop medicine Nobel prize[J]. Nature, 2018, 562(7725): 20-22.
陈列平与诺奖失之交臂 ， 但他的贡献远比诺奖重要 ， 知识分子 ， https://tech.sina.com.cn/d/f/2018-10-01/doc-ifxeuwws0187907.shtml
【诺贝尔化学奖|那些“错失”诺奖的华人科学家们｜BIOgraphy】Were 3 scientists 'snubbed' by the Nobel Prize in medicine? https://www.advisory.com/daily-briefing/2018/10/04/nobel-prize
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