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小心类风湿关节炎治疗中的“伏地魔”！结核危害不可小觑…… ?

选择合适的治疗方案、做好结核筛查和检测并予以预防性抗结核治疗 ， 是降低结核风险的关键~
类风湿关节炎（RA）是一种常见的、以关节滑膜炎为主要特征的慢性自身免疫性疾病 。 由于患者免疫系统紊乱 ， 再加上治疗过程中激素、免疫抑制剂或生物制剂的使用 ， RA患者结核感染风险较高 。 RA患者如若合并结核 ， 不仅加重病情、加大治疗难度 ， 严重者甚至会危及生命 。
生物制剂的出现 ， 使RA治疗进入新时代 。 但结核感染风险是生物制剂应用过程中不可回避的话题 。 那么 ， RA患者应该如何有效预防结核、降低结核感染风险呢？
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潜伏的危险：不容忽视的结核感染风险
结核病是由结核分枝杆菌（TB）感染引起的一种慢性传染病 ， 其危害不可小觑 。 如未及时发现和治疗 ， 有发展成为难治的耐药结核病的风险 ， 使治疗疗程延长 ， 并带来一系列合并症 ， 造成多脏器衰竭 ， 甚至死亡[1] 。 结核病严重威胁人类健康 ， 是世界各国重点关注的公共卫生问题之一 。
我国是结核大国 ， 结核病患者人数众多 ， 居世界第二 ， 仅次于印度 。 据报道 ， 我国每年有80余万人患上结核病[2] ， 虽然近年来发病率较之前有所下降 ， 但下降速度十分缓慢 。 目前 ， 我国活动性肺结核感染患者已超过400万 ， 而这还只是结核病冰山一角——还有许多潜伏性结核感染（LTBI）患者 ， 感染人数在5~6亿 ， 其中约10%会患上结核病[3] 。 结核病防治任重而道远 。
RA患者是结核病感染的高危人群 。 研究发现 ， RA患者结核感染风险较普通人群高出4倍 ， 而这可能与疾病本身引起的免疫紊乱以及免疫抑制药物使用有关[4] 。 因此 ， 对于RA患者来说 ， 结核感染是其诊疗过程中必须考虑的风险因素 ， 需予以重视 。
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RA治疗药物可能增加结核感染及复燃风险？不可大意！
结核感染、复燃与免疫紊乱密切相关 。 在健康人群中 ， 正常免疫机制可有效抵御结核杆菌入侵：少部分人群可彻底清除体内结核分枝杆菌 ， 其他感染人群虽无法完全清除病菌 ， 但自身免疫系统可控制结核分枝杆菌复制 ， 使之处于休眠状态 ， 保持一种无症状、无传染性的潜伏性结核感染状态 。 当机体免疫力低下时 ， 免疫系统对结核杆菌控制力削弱 ， 它们在体内生长和繁殖 ， 导致活动性结核的发展[5,7] 。
RA的传统治疗药物如糖皮质激素、免疫抑制剂等 ， 虽在一定程度上减缓了机体自身免疫反应 ， 但同时可能导致体内结核分枝杆菌活化 ， 增加活动性结核的风险 。 一项为期10年的病例对照研究显示 ， 糖皮质激素的使用与患者结核发病率呈现强烈相关性[6]；而传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）如甲氨蝶呤的使用亦有致结核的个例报道 ， 对于其是否显著增加RA患者结核发病率尚需进一步研究证实[7] 。
随着生物医学领域不断创新和进步 ， RA治疗中生物制剂不断涌现：有靶向细胞因子的生物制剂 ， 如肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂、白介素（IL）-6抑制剂；也有以免疫细胞为靶点的生物制剂 ， 如以B细胞为靶点的托珠单抗、T细胞为靶点的阿巴西普等 。 这些生物制剂临床疗效显著 ， 填补了过去传统药物未能满足的治疗需求 。
但生物制剂的使用 ， 尤其是阻断固有免疫和适应性免疫相关因子的生物制剂 ， 有可能增加患者机会感染事件的发生风险[8] 。
近年来多项研究发现 ， 许多细胞因子在结核免疫发病中发挥了重要作用 ， 如TNF-α、IL、干扰素（IFN）等[9]（图1） ， 抑制这些细胞因子将损害其在抗结核免疫机制中所发挥的保护作用 。 以TNF-α为例 ， TNF-α是重要的促炎因子和免疫调节因子 ， 可促进结核性肉芽肿的形成和维持 ， 有助于抵抗结核杆菌感染 。 应用TNF-α抑制剂会导致其表达下降 ， 造成结核分枝杆菌大量繁殖 ， 引发感染事件[9,10] 。 已有相关研究表明 ， 使用TNF-α抑制剂治疗的RA患者 ， 其结核患病率比普通人增加12-20倍[11] 。
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图1：不同细胞因子对结核分枝杆菌的影响[7]
阿巴西普是国内新上市的生物制剂 ， 具有较为独特的作用机制：它作为一种T细胞共刺激信号调节剂 ， 通过与抗原呈递细胞表面的CD80/CD86结合 ， 阻止后者与T细胞表面CD28相互作用 ， 从而抑制自身抗原所诱导的T细胞活化 ， 减弱下游炎症反应 。
已有多项长期临床研究表明 ， 应用阿巴西普治疗RA无结核病例发生：AGREE研究[12,13]：为期2年、双盲3期临床研究 。 其安全性数据表明 ， 阿巴西普治疗组未报告机会性感染或肺结核病例；AMPLE研究[14,15]：为期2年、多中心、前瞻性、随机对照的3期临床研究 。 治疗期间 ， 阿巴西普组无结核发生 ， 而阿达木单抗组有2例结核；ATTAIN研究[16]：一项随访至5年的随机、3期试验表明 ， 阿巴西普长期治疗期间无结核病例报道；
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图2：ATTAIN研究中 ， 随访至5年阿巴西普组无结核病例发生[16]IM101-100研究[17]：一项随访至7年的多中心、随机、2期试验表明 ， 阿巴西普组无结核病例报道；
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图3：IM101-100研究中 ， 随访至7年阿巴西普组无结核病例发生[17]
基于以上结核易感性分析得出 ， 阿巴西普的结核发生风险低 ， 安全性相对较好 。
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RA患者使用生物制剂的结核管理
生物制剂的出现使RA治疗迈上了新征程 ， 其在带来显著疗效的同时也存在着一定的安全风险 ， 如结核感染风险 。 如何平衡其获益和风险 ， 是我们在RA治疗中需要掌握的一门独特的“艺术” 。
在RA治疗中 ， 为降低患者结核感染风险 ， 应强调临床管理规范：不同生物制剂所带来的结核感染风险不一样 。 2018年亚太风湿病学会联盟（APLAR）更新的指南中指出 ， 若患者具有结核病史或是潜伏性结核感染 ， 应选择除TNF抑制剂以外的靶向治疗[18] 。 尽可能地选择结核风险较低的生物制剂（如阿巴西普）进行治疗；在各大指南 ， 如2015美国风湿病学会（ACR）[19]及2018APLAR指南[18]中均指出 ， 开始免疫调节治疗前 ， 应该对患者进行结核菌暴露和感染的筛查 ， 查看有无潜在结核感染；在治疗中 ， 通过每年的结核病检测进行密切监测；
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图4：RA患者使用生物制剂前的结核筛选[20]结核筛查试验阳性的患者（或潜伏结核患者）应按照诊疗标准进行常规治疗后再开始生物制剂治疗 。
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小结
结核病在全世界流行广泛 ， 我国更是其高发地区 。 RA患者中结核发病率较一般人群高 ， 在其治疗中尤其需要注意潜在的感染风险 。
不同生物制剂由于作用机制不同 ， 所带来的结核感染风险也有所差异 。 在多项长期临床研究中 ， 阿巴西普表现出良好的安全性 ， 结核发生风险低 ， 能一定程度避免生物制剂使用过程中的感染风险 。
考虑使用生物制剂的RA患者应加强潜伏性结核感染的筛查 ， 做好早期预防 ， 密切监测 ， 积极治疗 。
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