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祺琪求身体健康|难在哪儿？，诺奖得主都没做出的丙肝疫苗

作者|李晨阳
2020年诺贝尔生理学或医学奖颁发给3位“发现丙型肝炎病毒”的科学家 ， 让长期低调的丙肝病毒狠狠刷了一次屏 。
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很多人这才意识到：已被发现30多年的丙型肝炎 ， 竟然至今没有疫苗上市 。
“事实上 ， 3位诺奖得主之一的迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）多年来一直在为研发丙肝疫苗而奋斗 ， 但革命尚未成功 。 ”
中科院上海巴斯德研究所研究员钟劲在接受《中国科学报》专访时表示 ， 丙肝病毒的4大特征导致疫苗难以问世 。
特征一：变化多端
《中国科学报》：在肝炎病毒的“大家庭”里 ， 甲肝、乙肝和戊肝都早有疫苗 ， 为何丙肝疫苗迟迟不能问世？
钟劲：一个重要原因在于丙肝病毒基因组的多变性 。
丙肝病毒存在7种不同的基因型和多达67种亚型,基因型之间的核苷酸差异度高达30%~35% 。
相比之下 ， 乙肝病毒不同基因型之间的差异仅有8%左右 。
作为一种RNA病毒 ， 丙肝病毒编码的RNA聚合酶缺乏校正功能、错配率高 。
与此同时 ， 这种病毒对突变的容忍率还很高 。
同样程度的基因变异 ， 可能会让其他病毒无法存活、复制 ， 但对丙肝病毒却没有影响 ， 这些因素都导致丙肝病毒是一个“变化多端”的病毒 。
当前已上市的甲肝、乙肝、戊肝预防性疫苗都是单价疫苗,都能有效预防病毒所有基因型的感染 。
但丙肝疫苗恐怕没有这么简单 ， 一种疫苗恐怕很难覆盖所有基因型的丙肝病毒 。
可以考虑的研发思路 ， 要么是找到保守的病毒表位作为疫苗靶点 ， 要么就像宫颈癌（HPV）疫苗那样 ， 发展多价疫苗 。
特征二：不好培养
《中国科学报》：开发疫苗时 ， 人们最容易想到的思路往往是灭活疫苗和减毒疫苗 。 针对丙肝的灭活或减毒疫苗开发为什么没能成功呢？
钟劲：这就要说到丙肝病毒一种很神秘也很特别的特点了 。
丙肝病毒的体外细胞培养非常困难 。
我们看新冠病毒 ， 从病人体内分离出来 ， 在体外多种细胞中都能培养 ， 也能在体外感染多种细胞 。
但丙肝病毒就不行 ， 体外感染细胞都做不到 ， 扩增就更不行了 。
因为这个特性 ， 在上世纪70年代哈维·奥尔特（HarveyJamesAlter）发现“非甲非乙肝炎”后 ， 十几年间都没能成功分离出丙肝病毒 。
最后还是霍顿开创性地运用分子生物学的方法 ， 克隆出了这种新型病毒 。
也正是因为这个特点 ， 人们难以依靠细胞培养的方法获取大量病毒颗粒 ， 难以制造出符合需求的灭活或减毒疫苗 ， 更难扩大到商业生产的规模 。
特征三：难以清除
《中国科学报》：从丙肝病毒的感染特性来看 ， 丙肝疫苗有可能研发成功吗？
钟劲：我们知道 ， 疫苗其实是模拟自然感染的过程 ， 激活人体的免疫系统 。
一种病毒的疫苗研发难度和这种病毒的自然清除率息息相关 。
在肝炎里 ， 甲肝和戊肝都不能造成慢性感染 ， 患者经过急性感染期后 ， 身体自己就能将病毒消除掉 。
成年乙肝患者中 ， 只有5%~10%会转化为慢性感染者 。
但是丙肝病毒感染者中 ， 只有20%~40%能自然清除病毒 ， 其余人则会遭受持续终身的慢性化感染 。
这就决定了丙肝的疫苗研发是比较困难的 。
当然了 ， 丙肝病毒远远不是最棘手的对手 。
艾滋病毒的自然清除率是0 。
在没有治疗干预的情况下 ， 患者必将终身带毒 。
因此丙肝疫苗的研发虽然比其他几种肝炎困难 ， 但远远不到艾滋疫苗那样的“地狱级”难度 。
只要有一部分患者能自然清除病毒 ， 就意味着我们仍有希望激活人体的免疫潜能 ， 来对抗这种病毒 。
特征四：缺乏模型
《中国科学报》：看来这个丙肝病毒的确是个硬茬 ， 那么还有其他原因导致丙肝疫苗如此“难产”吗？


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