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研究|NEJM|支气管扩张症治疗新希望：抑制中性粒细胞弹性蛋白酶生成的抗炎药

支气管扩张症（简称支扩）是呼吸系统常见的慢性炎症性疾病 ， 然而研究者对支扩的关注度远不及慢阻肺、哮喘等其他慢性气道疾病 。 目前国内尚未形成规范的支扩诊治指南 ， 相关的循证医学证据也相对匮乏 。
支扩患者常有急性加重 ， 这被认为与中性粒细胞炎症有关 。 支扩患者痰中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（包括中性粒细胞弹性蛋白酶）的活性和数量在基线时增加 ， 在加重期进一步增加 。 2020年9月7日 ， 《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表的一项临床研究探索了一种口服二肽基肽酶1（DPP-1）可逆抑制剂brensocatib治疗支扩的安全性和有效性 。 研究显示 ， 与安慰剂相比 ， brensocatib可显著降低痰液中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性 ， 并改善了临床结局 。
我们邀请了呼吸疾病国家重点实验室关伟杰教授团队和郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科高永华教授共同解读这项研究 。 WILLOW研究全文翻译即将在NEJM医学前沿官网、微信小程序和APP发布 。
高永华?# ， 黄妍?# ， 关伟杰?*
?郑州大学第一附属医院呼吸与危重症监护科；?呼吸疾病国家重点实验室 ， 呼吸疾病国家临床研究中心 ， 广州呼吸健康研究院 ， 广州医科大学附属第一医院
【研究|NEJM|支气管扩张症治疗新希望：抑制中性粒细胞弹性蛋白酶生成的抗炎药】#共同第一作者；*通讯作者
支气管扩张症（简称支扩）是一种常见的、以中性粒细胞性炎症为主的慢性气道炎症性疾病[1] 。 患者的主要表现为慢性咳嗽、咳痰（部分患者咯大量脓痰）及反复急性加重 。 频繁的急性加重损害了患者的生活质量 ， 加速肺功能的下降并增加了死亡风险[2] 。 “粘液纤毛清除障碍?气道细菌定植?中性粒细胞气道炎症?气道结构破坏”构成的恶性循环是支扩主要的病理生理机制[3] ， 这一经典学说是制定支扩的临床治疗策略的决策点 。 目前支扩的主要治疗策略包括：气道清理治疗（基础治疗）、抗感染治疗（长期吸入抗生素和长期口服大环内酯类药物）及粘液活化药物治疗等[4] 。 遗憾的是 ， 既往一直缺乏直接针对抑制中性粒细胞气道炎症的治疗策略 。
令人欣喜的是 ， 《新英格兰医学杂志》2020年9月7日刊登的一项2期随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示通过药物抑制中性粒细胞气道炎症可有效改善患者临床结局[5] 。 这项名为WILLOW的研究旨在评估brensocatib在成人支扩患者中的安全性和有效性 ， 其主要终点是随机入组后治疗24周内至首次急性加重的时间 。 brensocatib是一种新型、可逆、口服小分子二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂 ， DPP1可激活处于骨髓形成期中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶生成（如中性粒细胞弹性蛋白酶） ， brensocatib通过抑制DPP1的活性 ， 降低气道中性粒细胞弹性蛋白酶的水平和中性粒细胞胞外杀菌网络的形成[6,7] 。
研究结果显示 ， 与安慰剂相比 ， 两种剂量（10 mg和25 mg）的brensocatib均显著延长了患者从随机入组到首次支扩急性加重的时间（10 mg组P=0.03；25 mg组P=0.04）；10 mg组与安慰剂组相比 ， 支扩急性加重的风险降低了42%（HR ， 0.58；P=0.03） ， 而25 mg组与安慰剂组相比 ， 支扩急性加重的风险则降低了38%（HR ， 0.62；P=0.046） 。 与安慰剂相比 ， 10 mg的brensocatib显著降低了支扩急性加重的频率 ， 10 mg组和25 mg组支扩急性加重频率分别降低了36%（P=0.04）和25%（P=0.17） 。 从基线期至治疗结束 ， 与安慰剂相比 ， 两种剂量brensocatib均显著降低了痰液中的中性粒细胞弹性蛋白酶的活性（10 mg组P=0.034 ， 25 mg组P=0.021） 。 brensocatib的耐受性良好 ， 最常见的不良反应是咳嗽、头痛、痰量增加、呼吸困难、支气管扩张感染性加重和腹泻 。 安慰剂组、brensocatib 10 mg组、25 mg组导致停药的不良事件发生率分别为11%、7%和7% 。
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