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丙肝疫苗|诺奖得主都没做出的丙肝疫苗，难在哪儿？

作者 | 李晨阳
2020年诺贝尔生理学或医学奖颁发给3位“发现丙型肝炎病毒”的科学家 ， 让长期低调的丙肝病毒狠狠刷了一次屏 。
很多人这才意识到：已被发现30多年的丙型肝炎 ， 竟然至今没有疫苗上市 。
“事实上 ， 3位诺奖得主之一的迈克尔·霍顿（Michael Houghton）多年来一直在为研发丙肝疫苗而奋斗 ， 但革命尚未成功 。 ”
中科院上海巴斯德研究所研究员钟劲在接受《中国科学报》专访时表示 ， 丙肝病毒的4大特征导致疫苗难以问世 。
特征一：变化多端
《中国科学报》：在肝炎病毒的“大家庭”里 ， 甲肝、乙肝和戊肝都早有疫苗 ， 为何丙肝疫苗迟迟不能问世？
钟劲：一个重要原因在于丙肝病毒基因组的多变性 。
丙肝病毒存在7种不同的基因型和多达67种亚型, 基因型之间的核苷酸差异度高达30%~35% 。
相比之下 ， 乙肝病毒不同基因型之间的差异仅有8%左右 。
作为一种RNA病毒 ， 丙肝病毒编码的RNA聚合酶缺乏校正功能、错配率高 。
与此同时 ， 这种病毒对突变的容忍率还很高 。
同样程度的基因变异 ， 可能会让其他病毒无法存活、复制 ， 但对丙肝病毒却没有影响 ， 这些因素都导致丙肝病毒是一个“变化多端”的病毒 。
当前已上市的甲肝、乙肝、戊肝预防性疫苗都是单价疫苗, 都能有效预防病毒所有基因型的感染 。
但丙肝疫苗恐怕没有这么简单 ， 一种疫苗恐怕很难覆盖所有基因型的丙肝病毒 。
可以考虑的研发思路 ， 要么是找到保守的病毒表位作为疫苗靶点 ， 要么就像宫颈癌（HPV）疫苗那样 ， 发展多价疫苗 。
特征二：不好培养
《中国科学报》：开发疫苗时 ， 人们最容易想到的思路往往是灭活疫苗和减毒疫苗 。 针对丙肝的灭活或减毒疫苗开发为什么没能成功呢？
钟劲：这就要说到丙肝病毒一种很神秘也很特别的特点了 。
丙肝病毒的体外细胞培养非常困难 。
我们看新冠病毒 ， 从病人体内分离出来 ， 在体外多种细胞中都能培养 ， 也能在体外感染多种细胞 。
但丙肝病毒就不行 ， 体外感染细胞都做不到 ， 扩增就更不行了 。
因为这个特性 ， 在上世纪70年代哈维·奥尔特（Harvey James Alter）发现“非甲非乙肝炎”后 ， 十几年间都没能成功分离出丙肝病毒 。
最后还是霍顿开创性地运用分子生物学的方法 ， 克隆出了这种新型病毒 。
也正是因为这个特点 ， 人们难以依靠细胞培养的方法获取大量病毒颗粒 ， 难以制造出符合需求的灭活或减毒疫苗 ， 更难扩大到商业生产的规模 。
特征三：难以清除
《中国科学报》：从丙肝病毒的感染特性来看 ， 丙肝疫苗有可能研发成功吗？
钟劲：我们知道 ， 疫苗其实是模拟自然感染的过程 ， 激活人体的免疫系统 。
一种病毒的疫苗研发难度和这种病毒的自然清除率息息相关 。
在肝炎里 ， 甲肝和戊肝都不能造成慢性感染 ， 患者经过急性感染期后 ， 身体自己就能将病毒消除掉 。
成年乙肝患者中 ， 只有5%~10%会转化为慢性感染者 。
但是丙肝病毒感染者中 ， 只有20%~40%能自然清除病毒 ， 其余人则会遭受持续终身的慢性化感染 。
这就决定了丙肝的疫苗研发是比较困难的 。
当然了 ， 丙肝病毒远远不是最棘手的对手 。
艾滋病毒的自然清除率是0 。
在没有治疗干预的情况下 ， 患者必将终身带毒 。
因此丙肝疫苗的研发虽然比其他几种肝炎困难 ， 但远远不到艾滋疫苗那样的“地狱级”难度 。
只要有一部分患者能自然清除病毒 ， 就意味着我们仍有希望激活人体的免疫潜能 ， 来对抗这种病毒 。
特征四：缺乏模型
《中国科学报》：看来这个丙肝病毒的确是个硬茬 ， 那么还有其他原因导致丙肝疫苗如此“难产”吗？
钟劲：真的有 。
动物感染模型是丙肝疫苗研发非常重要的工具 。
但是丙肝病毒的自然宿主很单一 ， 只有人类和黑猩猩能感染 。
由于动物伦理的争议, 2013年美国国立卫生院宣布停止使用黑猩猩作为实验动物 ， 让相关的动物试验很难开展 。
目前人们只能用基因编辑小鼠模型等开展研究工作 ， 但是这些动物模型普遍不够理想 。
相比之下 ， 戊肝等病毒因为能感染多种不同动物 ， 实验动物模型比较容易建立 。
虽然乙肝病毒也只能感染人和黑猩猩 ， 但乙肝疫苗研发较早 ， 在黑猩猩身上做过一些动物试验 。
此外鸭子等动物也能感染与人乙肝病毒相似的病毒 ， 也可以用来做动物试验 。
那还要不要做？
《中国科学报》：在丙肝疫苗研发举步维艰的同时 ， 丙肝药物已经取得了巨大成功 ， 随着特效抗丙肝病毒药物索磷布韦的上市 ， 慢性丙肝已经是一种治愈率很高的疾病 。 那我们还有必要研发丙肝疫苗吗？
钟劲：我相信是有必要的 。
丙肝的药物治疗成本比较高, 。
在美国 ， 12周的标准疗程需要花费7万~15万美元 ， 即使在中国也需要数万元人民币 。
而丙肝流行高发区域恰恰在低收入国家和地区 。
此外 ， 尽管阻断丙肝传播的预防措施正在逐渐完善 ， 但近年来丙肝新发病例的增加速度依然很快 。
在中国 ， 有48%~95%的注射吸毒者被查出感染丙肝病毒 ， 这些人群存在极高的反复感染风险 ， 可能增加病毒产生抗药突变的概率, 甚至促成耐药株的出现 。
还是那句话 ， 要真正消灭一种传染病 ， 还是要依靠疫苗的 。
我们看到希望了吗？
《中国科学报》：近期丙肝疫苗研发是否取得了值得关注的突破？未来我们有希望做出理想的丙肝疫苗吗？
钟劲：2019年 ， 世界上第一个验证保护性和有效性的丙肝疫苗临床试验开展了 ， 这是一种重组黑猩猩腺病毒载体疫苗 。
结果显示 ， 这支疫苗并不能保护接种者免于感染 ， 但减少了接种者感染后的丙肝病毒峰值水平 ， 也能诱发一定的免疫应答 。
这是丙肝疫苗研发史上很有价值的一步 。
包括诺奖得主霍顿在内 ， 世界上很多科学家都在继续寻求丙肝疫苗的破局之道 。 我们实验室也在做一些工作 。
我们基于昆虫表达系统 ， 得到了一种三价疫苗 ， 能涵盖世界上近70%的主要丙肝病毒流行株型 。
目前看来 ， 我们这种疫苗的免疫原性比较好 ， 产量和成本问题也得到了解决 。
但是我们不可能在实验室里生产疫苗 ， 目前面临的主要问题是如何与企业达成合作 ， 共同开发完成疫苗的标准化生产和临床试验 。
其实丙肝疫苗研发还面临着一些现实问题 。
因为目前国内的丙肝新发感染率不算很高 ， 药物又很成功 ， 工业企业界对丙肝疫苗的兴趣并不很大 。
我的观点是 ， 丙肝疫苗还是要有的 ， 它不像新冠疫苗这样 ， 全球大量人群都需要接种 。
但对那些高危人群来说 ， 一支安全有效的丙肝疫苗 ， 仍然是值得期待的保护神 。
编辑 | 赵路
排版 | 郭刚
方法如下
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