方案|CKD患者如何保护心肾？这个前沿方案你需要了解！患者|治疗|研究|血管|风险|合并

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沙库巴曲缬沙坦具有独特的作用机制和卓越的临床疗效。
2020年9月23日，在中国县域医院院长联盟的支持下， “肾在县”基层慢性肾脏病（CKD）合并心血管疾病诊疗规范项目渝贵云专场圆满落幕。本次大会中，由重庆医科大学附属第二医院张克勤教授、昆明医科大学附属第一医院周竹教授和贵州省人民医院袁静教授担任主席，浙江大学医学院附属第一医院李恒教授作项目介绍，重庆市人民医院刘春教授、重庆医科大学附属第一医院杜晓刚教授、陆军军医大学附属第二医院印苏培教授、昆明市延安医院徐迎华医生带来精彩演讲，并邀请陆军军医大学附属第二医院冯兵教授、重庆市大足区人民医院袁波教授、遵义市第一人民医院袁立英教授参与点评，共同探讨CKD合并心衰的前沿资讯和诊疗经验。
双重机制带来心肾双重保护
在我国高达1.3亿的CKD患者中，合并心衰的比例高达27.7% 。刘春教授分析，目前常用于治疗CKD合并心衰的方式，如使用利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）或透析治疗等，都存在引起高血钾、肾功能恶化和增加死亡风险的倾向。
刘春教授介绍，利钠肽（NP）是一类由心肌细胞分泌、对多种靶器官具有广泛效应的激素。与RASi不同， NP可扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，有利于维持肾小球滤过率（eGFR）水平。在NP家族中，脑利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）是反映心脏功能的重要生物标志物， NP系统可作为继肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）后新的治疗靶点。
全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）——沙库巴曲缬沙坦，同时作用于RAAS及NP系统，可发挥显著的心肾双重保护作用。 PARADIGM-HF研究是心衰领域规模最大的临床研究，共纳入47个国家985个中心的8,442例射血分数下降的心衰（HFrEF）患者。该研究的CKD亚组分析显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可显著延缓eGFR下降率（图1），肾病复合终点风险、终末期肾病风险、心血管死亡或心衰住院风险和全因死亡风险分别降低36%、30%、21%和21%（图2）。此外，沙库巴曲缬沙坦还可显著缓解心衰临床症状并改善患者生活质量；与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦治疗后，患者血清肌酐升高和高钾血症的发生率显著降低。

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图1：沙库巴曲缬沙坦显著延缓eGFR下降率达23.5%

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图2：沙库巴曲缬沙坦降低CKD合并心衰患者心肾事件和死亡风险
在改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2019会议共识中，推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF合并CKD患者。这是沙库巴曲缬沙坦首次被纳入共识推荐中并成为治疗HFrEF合并CKD的基石药物。目前，该药物已进入医保，将惠及更多患者。
真实世界数据力证卓越疗效
杜晓刚教授认可了刘春教授关于CKD患者高发心衰，及沙库巴曲缬沙坦可为此类患者提供新选择的观点。杜晓刚教授进一步提出，沙库巴曲缬沙坦的疗效在真实世界研究也得到了证实：

台湾真实世界研究：该研究招募了466例使用沙库巴曲缬沙坦治疗的HFrEF患者和466例使用标准心衰治疗、但没有使用沙库巴曲缬沙坦的心衰患者。研究结果证实，与标准治疗相比，沙库巴曲缬沙坦可使患者心血管死亡或因心衰住院风险降低34%（图3）， CKD I-III期和IV-V期的HFrEF患者的主要终点风险分别降低了14%和28% 。与剂量减少组或使用平稳剂量组相比，剂量增加组临床疗效更佳（图4）。

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图3 ：沙库巴曲缬沙坦显著降低心血管死亡/因心衰住院风险

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图4 ：沙库巴曲缬沙坦剂量模式与疗效的相关性

欧洲心脏病学学会年会（ESC）中的病例报告：一位67岁男性，因缺血性心脏病导致患射血分数降低的心衰，在优化心衰治疗方案的情况下仍反复住院。该患者终末期肾功能不全，正在接受血液透析治疗，冠脉造影显示无手术指征，左心室射血分数（LVEF）35% ，重度肺动脉高压，功能性二尖瓣反流。起始沙库巴曲缬沙坦6个月治疗后，患者心功能改善， NT-proBNP降低，且耐受性良好（图5）。

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图5 ：ESC 病例报告中，患者治疗过程中症状指标变化一览

23例透析研究：该研究筛选23例HFrEF伴终末期肾病透析患者（58.3%非缺血性心衰， LVEF 29.7±4.4%）。结果显示，经沙库巴曲缬沙坦治疗后，患者LVEF从29.7±4.4%显著提高到40.8±10.4%（P=0.002）（图6），超敏肌钙蛋白 T（hsTnT）水平从236.2±355.3 pg/mL显著降低到97.0±14.0pg/ml（P=0.002），可溶性ST2（sST2）水平从40.4±44.0显著降低到19.6±14.1ng/ml（P=0.005），舒张压（DBP）从76±18下降到69±14 mmHg（P=0.043），收缩压（SBP）从126±16下降到121±19 mmHg（P=0.269）（图7）。

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图6 ：沙库巴曲缬沙坦治疗可显著提高LVEF

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图7 ：沙库巴曲缬沙坦治疗可降低血压

首项中国研究：该研究入组了21例持续性非卧床腹透3个月以上、心脏功能分级（NYHA）Ⅱ-Ⅳ级、LVEF≥50%、NT-proBNP水平升高的患者。结果证实，腹透患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗后， NT-proBNP水平显著降低（p=0.002），心衰症状和体征明显改善（p=0.021），且NYHA分级也明显改善（图8）。

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图8：腹透患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗后， NT-proBNP显著降低，心衰症状得到改善
杜晓刚教授总结，系列真实世界研究均证实，沙库巴曲缬沙坦具有优异的心肾保护作用，这为CKD合并心衰患者带来新的希望。
病例分享
印苏培教授带来一则腹膜透析患者合并心力衰竭的病例分享。
基本信息：患者男， 24岁。
主诉：首次住院主诉：恶心，呕吐2+月，咳嗽2天。第二次住院主诉：恶心呕吐1+年，腹透1年，透出液混浊2天。
简要病史：患者于2月前，无明显诱因地出现进食油腻食物时恶心、呕吐，伴乏力、纳差，无畏寒发热，未予以重视。 20天前症状加重，予以输液治疗（具体用药不详）后症状缓解。一周后上述症状再次出现，未予特殊治疗。 2天前因受凉后出现咳嗽，干咳，无痰。该患者吸烟史7年，每天5-6支，戒烟2+月。第二次入院患者进食生冷食物后出现腹痛、腹泻，伴呕吐，随即出现透出液混浊，诊为“腹膜透析相关性腹膜炎” 。
检查结果：
第一次住院：BP 136/98 mmHg；尿常规：蛋白质：3+ g/L ，尿红细胞：1+；血常规：白细胞：10.01×109/L ，中性粒细胞百分率：81.5%；肝功：白蛋白29.5 g/L，丙氨酸氨基转移酶4.3 IU/L ，天门冬氨酸氨基转移酶7.1 IU/L 。肾功：尿素32.87 mmol/L ， Cr 2917.4 umol/L ， eGFR 2 ml/min/L ，血尿酸727.0 umol/L 。电解质：K+：4.66 mmol/L, Na+ 131.9mmol/L ↓, Cl- 89.9mmol/L；BNP 1100 pg/ml 。心脏多功能彩超：1.左房增大：左房前后径38m ，左室前后径47mm 。 2.室间隔增厚。 3.左室收缩功能偏低， EF52% 。肺部CT：双肺感染伴双侧胸腔少量积液、纵隔多发淋巴结增大。
第二次住院：BP 105/92 mmHg ，腹水常规+生化：透明度稍浑、胸腹水颜色淡黄色。腹水革兰氏染色：查见散在革兰阴性杆菌。肝功：白蛋白25.4 g/L，丙氨酸氨基转移酶1.4 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶 5.0 IU/L 。血脂：总胆固醇3.14mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇1.46 mmol/L 。肾功：Cr 637.6 umol/L ， eGFR 10 ml/min/L；血尿酸434.1 umol/L；电解质： K＋4.10 mmol/L , Na＋134.7 mmol/L↓, Cl-92.6 mmol/L 。心脏多功能彩超：全心增大，左房前后径41mm、左室前后径61mm ，三尖瓣重度返流；反流压差增高，考虑肺动脉高压，左室舒张功能下降， EF32% 。胸片：双肺炎症伴双侧胸腔积液。
诊断结果：慢性肾功能衰竭（尿毒症期， CKD 5期）、肾性贫血、肾性高血压、肾性骨病、慢性肾炎综合征、腹膜透析、全心增大、肺动脉高压、高尿酸血症、高磷血症、双下肢胫前动脉硬化闭塞。
治疗方案：
第一次住院：美托洛尔缓释片47.5 mg qd ，氨氯地平5 mg bid ，骨化三醇胶丸0.25 ug qd ，非布司他1片 qd 。定期随访：1月1次，规律行腹膜透析治疗。
【方案|CKD患者如何保护心肾？这个前沿方案你需要了解！】第二次住院：沙库巴曲缬沙坦50 mg bid ，美托洛尔缓释片47.5 mg qd ，骨化三醇胶丸0.25 ug qd ，非布司他1片 qd 。定期随访：1月1次，规律行腹膜透析治疗。
印苏培教授总结，该患者经沙库巴曲缬沙坦等药物系统治疗后，心衰相关的气喘气促症状明显好转，血压显著下降。因此，沙库巴曲缬沙坦疗效明显，有助于患者的心衰管理和心肾获益。

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图9 ：随访情况对比——超声心动图

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图10 ：随访情况对比——血压
徐迎华医生带来另一则腹膜透析合并心力衰竭的病例。
基本信息：患者女， 62岁。
主诉：确诊慢性期TMA改变伴IgA肾病2年余，维持腹膜透析1年半余。
简要病史：
2017.11 ，患者因高血压（198/110mmHg）就诊，查尿白蛋白3.20 g/L、24小时尿白蛋白6.40 g/24h尿， CCR 27.22、肌酐248 umol/L ，行肾穿刺病理回报:慢性期TMA改变伴IgA肾病。
2018.6 ，患者因急性左心衰在武汉市第五人民医院住院行右颈内静脉置管+血液透析治疗，病情好转后行腹膜透析置管术，于2018.7.3开始行腹膜透析治疗（CAPD）。
2020.3.24患者入院后血压控制不佳（180/100 mmHg），完善相关检查提示低蛋白性营养不良。入院前1周患者自觉间断呼吸困难，伴夜间端坐呼吸及双下肢水肿。既往高血压、高血压性心脏病病史，血压控制差。
检查结果：BP 195/117 mmHg ，血细胞分析＋CRP：血红蛋白 77g/L、血小板273 ×109/L、hs-CRP 18.26 mg/L ，血生化：总蛋白53.3 g/L、白蛋白26.4 g/L、尿素 13.28 mmol/L、肌酐759 umol/L、尿酸265 umol/L、血钾3.53 mmol/L、血钙1.96 mol/L、血磷1.39 mmol/L；超声心动：左心房、左心室内径增大，升主动脉内径增宽，左室壁增厚，室间隔运动稍减弱，主动脉瓣、二尖瓣轻度关闭不全， PASP 30 mmHg 。 NT-proBNP：＞35000 ng/L（0-125）；甲状旁腺激素：611.40pg/mL (6-80) 。
诊断结果：慢性肾脏病V期维持腹膜透析状态、慢性心功能不全急性加重、高血压性心脏病、心功能II-III级（NYHA)、高血压3级极高危，肾性贫血，继发性甲状旁腺功能亢进，慢性期TMA改变伴IgA肾病，低蛋白性营养不良，胸腔积液。
治疗方案：
入院：低盐、低脂、优质蛋白饮食，适当增加蛋白质摄入，控制水入量。调整腹透方案，增加腹透超滤量，减轻容量负荷。
降压方案：硝苯地平控释片30mg Bid、美托洛尔缓释片47.5mgQd、培哚普利叔丁胺片8mgQd、盐特拉唑嗪片2mgTid、呋塞米20mgQd、螺内酯20mgQd ，营养心肌、调节钙磷代谢、抑酸护胃、纠正肾性贫血等治疗。
出院：硝苯地平控释片30mg Bid ，美托洛尔缓释片47.5mg Qd ，培哚普利叔丁胺片8mg Qd ，盐特拉唑嗪片2mg Tid ，呋塞米20mg Qd ，螺内酯20mg Qd，沙库巴曲缬沙坦钠片100mg Bid 。
徐迎华医生总结，患者入院6天开始加用沙库巴曲缬沙坦50mg bid ，经过一段时间治疗后，血压明显下降，遂将沙库巴曲缬沙坦加量至200mg bid 。 3个月维持治疗后， NT-proBNP逐步下降至正常，心超显示LVEF明显提高至45% ，整体疗效较好、安全性较高。

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图11 ：入院血压监测

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图12 ：随访NT-proBNP结果

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图13 ：随访心超结果
讨论环节
冯兵教授认为， CKD患者的降压和心血管保护具有非常重要的意义，沙库巴曲缬沙坦拥有卓越的作用机制，沙库巴曲与缬沙坦的结合不仅增强疗效、也能提高药物安全性，延缓CKD进展。
袁波教授提出， NP系统和RAAS是有关CKD患者靶器官获益的讨论离不开的热点话题。沙库巴曲缬沙坦能够在增强NP系统的同时抑制RAAS ，双重机制保护心肾，其疗效得到了真实世界研究及国际权威指南的肯定。
袁立英教授指出，高血压是CKD领域的棘手问题，传统方案存在升高肌酐和血钾的隐患，而沙库巴曲缬沙坦的出现弥补了这种不足。周竹教授也认为， CKD患者的管理涉及多学科知识的应用，沙库巴曲缬沙坦能够改善患者射血分数和心衰症状，为透析患者带来新希望。
袁静教授总结，沙库巴曲缬沙坦具有独特的作用机制和卓越的临床疗效，单一共晶体的形式令其具有独特药代动力学特征——蛋白结合率高、双通道排泄、较少经过CYP450酶代谢，适合病情复杂的CKD患者并透析患者使用。希望通过“肾在县”项目的开展，加强上下级医院的学术交流，熟悉和加强沙库巴曲缬沙坦这类新型治疗方案的运用，为更多患者排忧解难。