医学界肿瘤频道|2020 CSCO | 非鳞NSCLC免疫联合治疗再获突破，重组人血管内皮抑制素联合免疫疗效良好
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第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会 ， 于9月19日-26日以线上线下相结合的形式召开 ， 本届大会以“精准诊治 ， 携手共赢”为主题 ， 聚焦肿瘤临床前沿 ， 大会期间涌现众多国内临床研究的新进展 ， 免疫治疗再度成为讨论热点 。以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗 ， 已在我国获批治疗多种晚期癌症 ， 但免疫检查点抑制剂单药治疗实体瘤时 ， 客观缓解率（ORR）一般仅为20%-30% ， 多数患者难以获益 ， 因此近年来免疫治疗开始探索联合化疗、放疗、抗血管生成药物等手段[1] 。免疫治疗联合抗血管生成药物的研究近年来在非小细胞肺癌（NSCLC）等瘤种中进展迅速 。 本届CSCO年会上报告了一项重组人血管内皮抑制素联合化疗和PD-1抑制剂 ， 治疗非鳞状NSCLC的Enpower研究阶段性结果 ， 该研究由陆军军医大学大坪医院肿瘤中心王东教授团队主导 ， 报道了重组人血管内皮抑制素联合免疫治疗良好的初步疗效和安全性数据 。-1-免疫联合抗血管生成治疗炙手可热2019年纽约癌症研究所的一项分析显示 ， PD-1/L1抑制剂正在开展的临床试验中 ， 超过75%为免疫联合治疗试验 ， 而靶向VEGFR通路的抗血管生成药物 ， 是与PD-1/L1抑制剂联合治疗试验重要的探索方向 ， 114项相关试验的数量 ， 仅次于化疗和CTLA-4抑制剂[2] 。
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图1：PD-1/L1抑制剂联合治疗方向一览 近年来在肺癌、肝癌、肾癌等实体瘤中 ， 抗血管生成药物联合免疫治疗的多项重要临床III期研究取得成功 ， 改写了相关瘤种的治疗格局 ， 这与抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂在机制层面存在增效作用有关 。大量动物实验和临床前研究显示 ， 抗血管生成药物治疗能使肿瘤血管正常化 ， 改善肿瘤乏氧状态 ， 增加免疫细胞对肿瘤的浸润 ， 并改善肿瘤免疫微环境的抑制性状态；而免疫治疗激活的抗肿瘤免疫应答 ， 也能起到血管正常化作用 ， 从而在抗血管生成方面构建正反馈通路[3-4] 。此外由于VEGF是肿瘤微环境中重要的免疫抑制分子 ， 直接靶向VEGF/VEGFR信号通路的重组人血管内皮抑制素等抗血管生成药物 ， 可通过抑制VEGF的作用增强抗肿瘤免疫应答 ， 从免疫层面实现联合治疗的增效性[5] 。 作用机制层面的增效性 ， 使免疫联合抗血管生成治疗成为研究热点 。
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图2：肿瘤异常血管参与的免疫抑制作用-2-多项研究支持重组人血管内皮抑制素联合免疫治疗重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）早在2006年就于国内获批NSCLC适应证 ， 积累了NSCLC治疗的丰富经验 ， 免疫治疗时代其用于联合治疗的价值同样值得挖掘 。 近年来多项国内研究显示 ， 重组人血管内皮抑制素可诱导肿瘤血管正常化 ， 改善肿瘤免疫微环境 ， 临床前研究显示重组人血管内皮抑制素联合PD-1抑制剂 ， 治疗NSCLC存在明显增效作用 。2013年四川大学华西医院罗峰教授团队在Thoracic Cancer发表研究 ， 对肺癌小鼠模型连续10天给药重组人血管内皮抑制素 ， 发现在重组人血管内皮抑制素给药第6天 ， 肿瘤内部的微血管即趋于正常化 ， 且肿瘤中抑制性的M2表型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）数量显著降低 ， 提示重组人血管内皮抑制素给药可促使肿瘤血管正常化 ， 并同时改善肿瘤微环境[6] 。2018年山东省千佛山医院肿瘤内科梁婧教授团队在Oncology Letters上发表研究 ， 发现重组人血管内皮抑制素给药 ， 可使肺癌微环境中与免疫抑制有关的VEGF、IL-6、IL-17水平下降 ， 骨髓来源抑制性细胞（MDSC）减少 ， CD8+ T淋巴细胞对肿瘤的浸润增强有关 ， 研究进一步证实了重组人血管内皮抑制素对免疫抑制性微环境的改善效果[7] 。
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