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四代靶向药劲爆亮相ESMO，克服奥希替尼耐药办法多多

四代靶向药劲爆亮相ESMO，克服奥希替尼耐药办法多多
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肺癌是我国第一大恶性肿瘤 ， 其中80%是非小细胞肺癌 。 由于我国肺癌患者存在较高的EGFR基因突变概率 ， 因此我国肺癌病人受益于EGFR的靶向药物 。 从第一代EGFR靶向药吉非替尼、厄洛替尼；第二代靶向药物阿法替尼、达克替尼；第三代靶向药物奥希替尼 。 这些靶向药物让EGFR基因突变的肺癌患者持续受益 。
EGFR靶向治疗出现耐药是躲不掉的难题 ， 尤其是三代药奥希替尼（泰瑞沙 ， AZD9291）耐药十分棘手 ， 第四代靶向药成为广大肺癌病友关注的热点 。 今天癌度给大家报道ESMO大会公布的两个第四代靶向药物的数据 。
一、U3-1402数据更新 ， 70%的疾病控制率成希望之药
早在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO2019）上 ， 代号为U3-1402的新药横空出世 ， 公布的初步数据表明它竟然能全面对抗各种类型的EGFR-TKI治疗耐药 ， 连奥希替尼耐药也有希望解决（链接：ASCO快递丨新药控制率100% ， 奥西替尼耐药患者有救了！） 。 在2019年世界肺癌大会（WCLC）上 ， 该药的更新数据出炉 ， 控制率高达100%（链接：奥希替尼耐药后控制率高达100%的救命药U3-1402又有新进展了！） 。 今年的ESMO大会再次报道了U3-1402的最新数据 。
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图1第四代EGFR靶向药物U3-1402的作用机理
【四代靶向药劲爆亮相ESMO，克服奥希替尼耐药办法多多】U3-1402是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物 ， 主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合 ， 然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内 ， 以杀死肿瘤细胞 。
本次ESMO公布的是U3-1402的II期研究更新数据 。 入组的患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者 ， 且之前使用靶向药物和化疗后耐药 ， 平均使用过4次治疗方案 ， 90%的病人使用过化疗 ， 平均使用过2种EGFR靶向药物 ， 其中86%的患者之前用过奥希替尼 。 接近一半的病人曾经有过脑转移病灶 。
入组的57名患者以每公斤体重5.6毫克的药物剂量用药 ， 截止数据汇总时仍有28名患者继续治疗 。 中位治疗时间3.5个月 ， 中位的随访时间为5.4个月 。 最为常见的3级以上的不良反应是血小板降低 ， 中性粒细胞数降低 。
四代靶向药劲爆亮相ESMO，克服奥希替尼耐药办法多多
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图2U3-1402后线治疗EGFR肺癌患者的疗效数据
如上图所示 ， 有1名患者可见病灶完全消失 ， 13名患者肿瘤病灶缩小超过30% ， 达到了部分缓解 。 总体治疗应答率为25% ， 疾病控制率达70% 。 这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的 。 除了疗效优异 ， 安全性也可控 。 由于HER3蛋白在部分肿瘤细胞中过表达 ， 可与EGFR形成二聚体 ， 参与肿瘤发展 。 因此U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制 ， 包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药 ， 最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药 ， U3-1402都可能起作用 。 如果这款药物成功获批上市 ， 也真将会是广大EGFR突变患者的希望药 。 通过这种药物的缓冲 ， 患者有可能再次启用之前耐药的治疗措施 ， 有望实现更长的生存时间的延长 。
二、初露峥嵘 ， BLU-945值得期待
EGFR突变的肺癌患者经常在最后遭遇“三联突变” ， 也就是EGFR敏感突变/T790M/C797S ， 如果是T790M和C797S在同一条染色体上 ， 这是一种顺势构型的耐药突变 ， 目前的治疗措施有限 。 本次ESMO年会上报道了一款代号为“BLU-945”的四代药物 。
其体外细胞学实验显示出了亮眼的抑制效率 。
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图3BLU-945抑制EGFR三联突变的活性
上图是不同化合物对携带不同突变的EGFR基因的抑制活性 ， IC50数值越小说明抑制效果越好 。 我们可以看出 ， 对于携带没有发生突变的EGFR基因的细胞 ， BLU-945的IC50数值为544.4 ， 是远大于特罗凯、易瑞沙和泰瑞沙的 ， 这可能意味着BLU-945的不良反应概率要低或轻 。 但是对于携带L858R/T790M突变的癌细胞 ， BLU-945的IC50数值为1.2 ， 低于其他三款靶向药物 ， 甚至低于针对T790M开发的第三代靶向药物泰瑞沙（IC504.7） 。
下面我们再看重点部分 ， 如果是三联突变 ， 也就是上图最右侧的标红部分 。 不管EGFR基因的敏感突变是什么 ， 只要是三联突变的癌细胞 。 BLU-945的IC50数值仅有2.9和4.4 ， 而其他三款靶向药物的IC50数值是4000多以上 。 这是上千倍的差异 ， 所以对于三联突变的耐药目前的靶向药物是没有办法的 。
本次大会上 ， 研究者报道了使用BLU-945治疗携带三联突变的小鼠模型 。 证实了BLU-945的治疗效果以及较好的安全性 。 相信该药很快将开展人体试验 。 而这正是广大肺癌患者所期待的 。
本次欧洲肿瘤学年会 ， 我们惊喜地发现EGFR靶向治疗的曙光 。 更为难得的是BLU-945和U3-1402是抗肿瘤机制是完全不同的 ， 这也意味着很多患者或可能从这两种药物都获得益处 ， 也许一种耐药后还可以使用另外一种 。 所以期待它们尽快获批上市 ， 很多耐药的病人等着呢 。
参考文献
1.HelenaYuAnnalsofOncology(2020)31(suppl_4):S1142-S1215.
2.StefanieSchalmAnnalsofOncology(2020)31(suppl_4):S754-S840.


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