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消化疾病,乙肝|乙肝在研新药APG-1387，凋亡抑制蛋白，功能性治疗新方法

2020年欧洲肝脏研究年会上（EASL 2020） ， 来自我国南方医科大学南方医院传染病科、江苏亚盛医药开发有限公司、广州顺健生物医药科技有限公司研究人员公布了靶向凋亡抑制蛋白（IAPs）增强肝内抗病毒免疫清除乙肝病毒感染 。
消化疾病,乙肝|乙肝在研新药APG-1387，凋亡抑制蛋白，功能性治疗新方法
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乙肝在研新药APG-1387 ， 凋亡抑制蛋白 ， 功能性治疗新方法
本研究介绍的是乙肝在研新药APG-1387 。由于乙肝病毒引起的慢性感染 ， 目前抗病毒治疗药物仍然难以治愈 。先前的研究表明 ， 凋亡抑制蛋白（IAPs）可以阻止TNFα介导的感染肝细胞的杀伤 ， 并导致乙肝病毒持续存在 。APG-1387 ， 是一种新型的以凋亡抑制蛋白（IAPs）为靶点的双价拮抗剂 ， 在肿瘤治疗的临床试验中具有良好的耐受性 ， 国内已获批联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤（见下方药监局药品审评中心临床默示许可） 。
此外 ， 以IAPs为靶点 ， 研究人员评估了乙肝在研新药APG-1387的抗病毒功能 ， 并在EASL 2020探讨了其体内机制 。临床前研究方法：用重组人rAAV8-HBV1.3感染C57BL/6j小鼠 ， 或将pAAV-HBV1.2质粒注入C57BL/6j和C3H/HeN小鼠株 ， 建立3种免疫活性乙肝病毒携带者小鼠模型 。静脉注射20毫克/千克的APG-1387 ， 每周1次 。
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检测血清和肝脏标本中的乙肝病毒DNA、抗原及转氨酶的定量 。TUNEL或裂解caspase-3免疫荧光染色检测细胞凋亡 。流式细胞术分析肝内T细胞反应 。用RNA-seq对治疗后肝组织进行转录组学分析 。结果表明 ， 在不同模型中使用APG-1387治疗4周至20周后 ， 血清中的乙肝表面抗原、e抗原、HBV-DNA及感染肝脏中的乙肝核心抗原和病毒复制中间产物均被完全清除 ， 停药后无复发 。
注射APG-1387后 ， 检测到乙肝核心抗原阳性肝细胞中裂解caspase-3的表达 ， 血清转氨酶水平短暂升高 ， 其峰值水平和基线的乙肝表面抗原水平相关 。然而 ， pan-caspase抑制剂emricaan或Z-VAD-FMK不能阻断APG-1387的抗病毒作用 。此外 ， APG-1387清除体内乙肝病毒被发现与肝内病毒的特异性CD4+和CD8+T细胞频率和功能的上调有关 。
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正如预期 ， APG-1387不能清除TNFα、CD4或CD8缺陷小鼠体内的乙肝病毒 。最后对RNA-seq数据的基因集富集分析表明 ， APG-1387上调了多个免疫相关基因 ， 类似于黑猩猩清除乙肝病毒时 ， 肝脏中诱导的基因 。结论：研究人员认为 ， APG-1387具有独特的细胞凋亡诱导和免疫调节机制 ， 能有效清除慢性乙肝病毒感染 。IAP拮抗剂的应用 ， 可能是乙肝功能性治疗的一种新的免疫治疗策略 。
中国临床试验数据库 ， APG-1387已经展开第2期针对慢性乙肝患者的联用恩替卡韦（ETV）的研究 ， 试点医院：南方医科大学南方医院（见上图） 。研究人员介绍乙肝在研新药APG-1387 ， 它作为目前国内已获批的晚期实体瘤治疗药物 ， 其靶向凋亡抑制蛋白（IAPs）靶点可作为潜在治疗慢性乙肝药物 ， 在临床前研究发现 ， 其可增强肝内抗病毒免疫清除乙肝病毒持续感染 。
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亚盛医药研发管线APG-1387机制
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