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重症|重症肌无力科普 | 第二期：想要怀宝宝，我该怎么办？

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提要：
1.怀孕以后我的重症肌无力病情会加重吗？
2.母亲的重症肌无力会遗传给孩子吗？
3.免疫抑制剂对怀的宝宝有影响吗 ， 什么情况下应该调整免疫抑制剂方案？
4.万一孕期症状加重了 ， 哪种疗法对母亲和宝宝影响小一些？
5.哺乳期可以服用的药物与孕期有区别吗？
简介
既往研究表明 ， 由于性激素在重症肌无力的发病机制中的重要作用 ， 重症肌无力的女性患者的比例相对高于男性 。 而对于其中的育龄期女性患者来说 ， 她们的生育需求是重症肌无力治疗中不容忽视的一个问题 。 但现实生活中 ， 由于许多患者对于重症肌无力的不了解甚至恐惧 ， 以及患者与神经免疫专科医师专业知识的不对等 ， 导致了她们放弃了本可以安全获得的生育机会 。 尽管重症肌无力患者的生育过程并不是完全不需要指导 ， 但在包括神经内科和妇产科协力的规范化指导下 ， 重症肌无力患者仍可以安全地妊娠、分娩及哺乳 。 因此 ， 我们在这里对重症肌无力育龄期女性患者的常见神经内科治疗过程中的问题做一总结 ， 并对其中的神经内科管理部分进行简单的解答 ， 希望能够对广大患者的就诊和治疗有所帮助 。
01
怀孕以后我的重症肌无力病情会加重吗？
尽管目前认为重症肌无力患者的长期预后并不受妊娠的影响 ， 但在早孕期和产后 ， 约有40%左右的患者存在肌无力症状的一过性加重 。 尤其是在没有进行合理药物准备及受孕时间规划的情况下 ， 甚至存在约20%的患者因症状加重而需要呼吸支持的报道 。 因此 ， 目前认为对于育龄期女性 ， 尽管没有必要因为患有重症肌无力放弃生育 ， 但根据病情合理地规划生育时间仍然是十分必要的 。 因为重症肌无力患者出现危象或死亡事件通常发生在获得诊断后的第1-2年内 ， 避免在这一时间段受孕可能是避免不良预后的关键 。
02
母亲的重症肌无力会遗传给孩子吗？
前期的研究表明 ， 重症肌无力母亲的新生儿中约有10-20%在出生后数日内出现肌张力降低、吸吮无力、吞咽困难、呼吸费力等肌无力的表现 。 一些研究认为部分重症肌无力患者存在遗传倾向 ， 尤其与HLA基因的突变有关 ， 但大多数新生儿重症肌无力却与母亲体内的AChR或MuSK抗体通过胎盘传输给新生儿存在密切的联系 。 目前研究表明 ， 大多数新生儿肌无力症状随着抗体水平的下降而在一周后减轻 ， 而症状最长可持续存在约3-4周 。
03
重症肌无力药物对怀的宝宝有影响吗 ， 什么情况下应该调整服药方案？
重症肌无力常用药物包括减轻症状的溴吡斯的明；包括泼尼松、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸酯在内的免疫抑制剂；以及包括血浆置换、丙种球蛋白、利妥昔单抗在内的急性加重期的治疗手段 。 尽管这些药物在非妊娠期的重症肌无力患者中都被证明能够有效改善患者的症状及预后 ， 但对于妊娠期或哺乳期的重症肌无力患者来说 ， 对母婴安全性的重新评估是使用这些药物前需要首先注意的因素 。
尽管许多疗法在妊娠期的重症肌无力患者中的安全性仍然存在争议 ， 但 目前认为小于600mg每天的口服溴吡斯的明片以及低剂量泼尼松在整个孕期都是安全的 。 在妊娠期患者的治疗中 ， 溴吡斯的明和泼尼松的剂量尤其需要注意 。 经静脉注射的胆碱酯酶抑制剂由于可能增强宫缩甚至导致早产而不被推荐 ， 而大剂量的糖皮质激素已经被证明与胎膜早破及妊娠期糖尿病存在明确的联系 。
除糖皮质激素以外的免疫抑制剂在妊娠患者中的应用基本都存在争议或明显受限 。 硫唑嘌呤在妊娠患者中的使用存在争议 ， 尽管许多研究认为在发现妊娠前就使用硫唑嘌呤的患者 ， 在妊娠期可以继续使用硫唑嘌呤 ， 但由于其致畸性而仍被FDA列为D级 。 同样的 ， 霉酚酸酯、甲氨蝶呤和环磷酰胺由于其致畸性 ， 也不适用于有生育计划的女性患者 ， 并且有研究进一步表明 ， 甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯甚至需要分别在受孕前3个月和6周以上停药才能避免对妊娠的影响 。
04
万一孕期症状加重了 ， 哪种疗法对母亲和宝宝影响小一些？
对于在妊娠期出现急性加重的患者来说 ，丙种球蛋白冲击治疗及血浆置换是相对安全的两种治疗手段 ， 尽管血浆置换可能会带来循环不稳以及维持妊娠的激素水平下降而导致早产的情况 。 而利妥昔单抗尽管在非妊娠患者的难治性重症肌无力乃至危象的处理中取得了出色的效果 ， 然而由于这一药物可能通过胎盘屏障对胎儿产生影响 ， 因此利妥昔单抗不仅在妊娠期不推荐使用 ， 并且甚至要求在最近一次使用后12个月内不推荐受孕 。
05.
哺乳期可以服用的药物与孕期有区别吗？
即使对于AChR或MuSK阳性的重症肌无力母亲 ， 无论新生儿是否存在肌无力 ， 仍然推荐进行母乳喂养 ， 目前认为母乳中的IgG水平通常只有血清中的2% ， 哺乳行为也并不会导致自身免疫反应从母亲传给婴儿 。 尽管重症肌无力并不会因为哺乳造成母婴之间的传递 ， 但由于乳汁内或多或少地存在口服药物的残留 ， 因此哺乳过程中的药物使用仍然需要专业医师加以指导 。
目前的研究提示在哺乳期内每天服用20mg以内的泼尼松虽然会导致在乳汁内发现低剂量的药物残留 ， 但这些药物目前还没有发现对新生儿产生明显副作用的报道 。 除了泼尼松之外 ， 在哺乳期内服用溴吡斯的明片也被证明是安全的 。 而其他的免疫抑制剂均不推荐在母乳喂养时服用 ， 包括环孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤被认为可能导致新生儿存在免疫抑制、中性粒细胞减少、生长受限以及致癌风险的上升 。 另外 ， 哺乳期使用吗替麦考酚酯的风险仍不确定 。 无论是在妊娠期还是在哺乳期 ， 利妥昔单抗的使用都应该被避免 。
重症肌无力患者尽管面临着治疗时间较长 ， 病情可能出现反复 ， 服用药物的副作用较多等现实问题 ， 但通过规范的药物治疗及生活指导 ， 许多患者可以获得与正常人相接近的生活质量 。 因此 ， 对于有生育需求的重症肌无力患者 ， 一方面应该重拾战胜疾病的信心 ， 另一方面 ， 在生育的整个过程中与神经免疫专科医师与妇产科医师的交流和随访也是十分必要的 ， 通过规范的受孕时间指导及药物治疗的保护 ， 许多育龄期女性患者仍然可以安全地妊娠、分娩及哺乳 。
重症|重症肌无力科普 | 第二期：想要怀宝宝，我该怎么办？
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参考文献
1.Gilhus NE. Myasthenia Gravis Can Have Consequences for Pregnancy and the Developing Child. Front Neurol. 2020;11:554.
2.Hamel J, Ciafaloni E. An Update: Myasthenia Gravis and Pregnancy. Neurol Clin. 2018;36(2):355-365.
3.Waters J. Management of Myasthenia Gravis in Pregnancy. Neurol Clin. 2019;37(1):113-120.
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上海瑞金医院神经内科
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