健康智多星啊|《自然·癌症》：液体活检用于免疫治疗获重大突破！( 二 )

2020-08-06

为了回答这个问题，研究人员又分析患者在接受至少3个周期pembrolizumab治疗后的ctDNA水平（ctDNAC3），只有73名患者有这个数据。
在这73名患者中，有33名患者的ctDNA水平较基线出现下降，其中14人病情达到客观缓解；而在40名ctDNA水平较基线出现上升的患者中，只有1人出现客观缓解（OR：28.74）。

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▲ 患者的基本情况汇总（红色小点是下降，蓝色小点是上升）
而且，治疗3周后的ctDNA水平较基线下降也与更高的CBR ，更好的OS和PFS有关。

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▲ ctDNA的动态变化与OS和PFS之间的关系
在随后的研究中，研究人员还发现，治疗后ctDNA水平下降作为一个预测标志物，独立于肿瘤突变负担（TMB）和PD-L1表达水平。此外，如果在治疗第三个周期将ctDNA水平的变化与实体瘤的疗效评价标准（RECIST）结合时使用的话，患者的风险分组更准确，预测的OS也更准。

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▲ RECIST与ctDNA动态变化联合给患者做风险分组
在研究的最后， Pugh和Siu团队更细致地评估了具有不同ctDNA动态特征的患者的临床结果。
他们发现，如果在监测期间ctDNA水平比基线有所上升，无论上升多少，都与大多数患者的疾病快速进展和生存期差（中位OS为13.7个月）相关；如果监测期间ctDNA水平低于基线，但仍可检测到的话，患者对免疫治疗的反应表现不一，生存期稍长（中位OS为23.8个月）。
最让研究人员感到吃惊的是，如果ctDNA在治疗过程中被清除，也就是突然检测不到ctDNA了，那么这些患者的临床预后非常好，在中位随访时间长达25.4个月的时间里，患者的OS达到100% 。

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▲ ctDNA的变化程度与OS的关系
此外，研究人员还发现，在治疗期间同时出现放射学反应和ctDNA清除的患者身上， ctDNA清除的出现先于放射学的变化。这也表明，与放射学手段相比，监测ctDNA水平的动态变化在预测免疫治疗效果上可能更有优势。

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▲ ctDNA消除与放射学方法的比较
基于以上研究数据， Pugh和Siu认为：使用定制化的检测方法进行连续ctDNA分析，可以作为免疫检查点抑制剂疗效预测的一种值得推广的监测策略。
此外，本研究的结果还显示， ctDNA水平在早期上升与较高的进展率相关。在ctDNA不断增加的情况下，患者对免疫检查点抑制剂的客观反应可能是极其罕见的。
如果将早期ctDNA动力学特征与实体瘤的疗效评价标准（RECIST）联合使用，或许可用于识别那些ORR为0% ，不太可能从免疫检查点抑制剂单药持续治疗中获益的患者。
当然，以上研究成果在投入临床使用之前，还需要进行干预性研究。不过，由于这种方法不仅需要做肿瘤组织的外显子组测序，还需要连续多次ctDNA检测，价格一定不菲，希望测序价格能进一步下降，以惠及更多患者。
参考文献：
[1].https://www.nature.com/articles/s43018-020-0096-5
[2].Jenkins R W, Thummalapalli R, Carter J, et al. Molecular and genomic determinants of response to immune checkpoint inhibition in cancer[J]. Annual Review of Medicine, 2018, 69: 333-347.
[3].Lee J H, Long G V, Menzies A M, et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti–programmed cell death 1 antibodies[J]. JAMA oncology, 2018, 4(5): 717-721.

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