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健康智多星啊|《自然·癌症》：液体活检用于免疫治疗获重大突破！


免疫治疗给30%左右的晚期癌症患者带来了希望 ， 遗憾的是 ， 临床医生在治疗前也不知道究竟哪些患者属于那能获益的一小部分 。
今天 ， 加拿大玛格丽特公主癌症中心Trevor J. Pugh和Lillian L. Siu领衔的研究团队 ， 在《自然·癌症》上发表重要研究成果[1] ， 或许能帮助医生更准确地寻找从免疫治疗中获益的癌症患者 。
【健康智多星啊|《自然·癌症》：液体活检用于免疫治疗获重大突破！】他们发现 ， 在接受免疫治疗的过程中 ， 肿瘤释放到血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平的变化 ， 可以预测患者对免疫治疗的反应[1] 。
具体来说 ， 在接受3个疗程及以上的抗PD-1抗体治疗后 ， 如果患者的ctDNA水平下降 ， 则意味着免疫治疗疗效好 ， 患者能存活的时间更长；尤其值得一提的是 ， 那些在接受免疫治疗之后检测不到ctDNA的存在的患者 ， 他们的获益最大 ， 生存时间最长[1] 。
此外 ， 他们还发现 ， 通过检测ctDNA的变化要比放射学方法能提前数月得知患者对免疫治疗的反应[1] 。
健康智多星啊|《自然·癌症》：液体活检用于免疫治疗获重大突破！
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▲ 论文截图
对于晚期癌症患者而言 ， 准确地判断他们能否从免疫治疗中获益非常重要 ， 一方面因为免疫治疗有一定的毒副作用 ， 另一方面免疫治疗价格不菲 。 早期确定患者对免疫治疗的反应 ， 就能让不能获益的患者免于承受毒副作用和高昂的治疗费用 。
实际上科学家也找到了不少预测免疫治疗疗效的生物标志物[2] ， 只不过这些标志物的预测能力都太一般 ， 实在是不足以准确地找出能从免疫治疗中获益的患者 。
Pugh和Siu领导的研究团队想改变这一现状 ， 他们打算以外周血中的ctDNA为切入点 ， 因为已经有些处于原理验证阶段的研究表明 ， ctDNA与患者的反应和疗效有相关性[3-4] 。
总体看来ctDNA是有预测患者对免疫治疗反应的潜力的 ， 但是临床上还缺少证据 。
因此 ， Pugh和Siu团队发起了一个名为INSPIRE的前瞻性2期临床研究（ NCT02644369） ， 以评估ctDNA检测在预测抗PD-1抗体治疗效果方面的能力 。
健康智多星啊|《自然·癌症》：液体活检用于免疫治疗获重大突破！
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INSPIRE研究包括五个平行队列：头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、三阴性乳腺癌（TNBC）、高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、恶性黑色素瘤（MM）和混合实体瘤（MST） 。
一共有106名患者入组 ， 所有患者都接受抗PD-1抗体pembrolizumab的治疗 ， 治疗周期在1-35之间 ， 中位治疗周期是3 。 其中94名（89%）患者有足够的肿瘤组织进行外显子组测序 ， 外显子组测序是为了了解患者肿瘤中存在的体细胞突变 ， 以便确定ctDNA检测的基因突变 。
研究人员基于每个患者肿瘤组织中的体细胞突变情况 ， 分别定制个性化的ctDNA突变检测目标 ， 每个患者需要检测的ctDNA突变都不超过16个[8] 。
在确定每个患者的检测目标之后 ， 研究人员就分析了在患者治疗过程中采集的血样 。 最后除了两名患者的血浆中没有检测到指定的ctDNA突变之外 ， 其余92名患者都确定了基线ctDNA水平（研究人员把它称为ctDNAB） 。
从基线ctDNA水平来看 ， 如果患者的基线ctDNA低于中位基线ctDNA的话 ， 这些患者的总生存率（OS）更好（aHR：0.49） ， 无进展生存率（PFS）也更好（aHR：0.54） 。 而且基线ctDNA水平低患者群体的临床获益率（CBR）和客观缓解率（ORR）也相对更好 。
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▲ 基线ctDNA高低与OS、PFS的相关性
接下来Pugh和Siu团队思考的问题是 ， 治疗早期ctDNA水平的变化是否可以预测免疫治疗的获益情况 。


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