基因治疗■基因治疗又遇挫折 它还能“胜任”罕见病克星吗( 二 )
过高剂量易产生毒副作用
基因治疗■基因治疗又遇挫折 它还能“胜任”罕见病克星吗。对于基因疗法存在的不安全性 ， 程诚认为 ， 以此次“AT132”基因疗法的案例来说 ， 儿童死亡的原因可能是接受了过高剂量的腺相关病毒静脉注射 ， 由此产生了大量的对于腺相关病毒的抗体 。 病毒和抗体的结合可以进一步激活补体通路或先天免疫反应 ， 从而引发强烈的毒副作用 。
“另一种不安全性表现为正常基因的错位表达 。 ”程诚以脊髓性肌萎缩症的基因疗法“Zolgensma”为例说 ， 静脉注射会导致“Zolgensma”携带的正常基因在肝脏中过度积累 ， 但这个基因在肝脏中并不发挥功能 ， 由此引发了治疗后比较普遍的肝毒性 ， 表现为转氨酶的升高 。
早在数年前 ， 基因治疗领域先驱、腺相关病毒研发者之一的美国科学家詹姆斯·威尔逊 ， 曾对基因治疗中使用的高剂量载体表示过担忧 。 2018年2月 ， 威尔逊团队发表论文称 ， 高剂量腺相关病毒注射后 ， 引发恒河猴和仔猪的严重毒性反应 ， 其中一只恒河猴由于肝脏衰竭不得不接受安乐死 。 为此 ， 威尔逊呼吁研究人员进行基因治疗时应仔细监测类似的毒性作用 。
威尔逊的合作者、美国麻省理工学院医学院高光坪教授也曾表示过类似的看法 ， 他在2019年接受采访时曾表达过担心：这个领域发展太快会让人们变得不那么谨慎 ， 可能会让杰西·基辛格这种事情再次发生 。
“科技进步都会经历挫折 。 ”仇子龙表示 ， 虽然这次高剂量基因治疗造成了患者的死亡 ， 但也不能否认基因治疗的有效性 。 面对单基因罕见病缺少有效治疗手段的现实 ， 基因治疗确实为许多患者和他们的家庭带来了希望 。 当前 ， 基因治疗还有许多不足之处 ， 这需要领域内的专家学者不断改进和完善 ， 使其更加安全有效 ， 而不应该因噎废食 。
在推动基因治疗领域发展方面 ， 仇子龙建议 ， 需要不断改造从而获得新的、具有特殊组织亲和性的腺相关病毒类型 ， 降低注射后人体的免疫反应 ， 实现对正常基因的更精准递送 ， 进一步降低毒副作用；同时 ， 研发更优的基因调控元件 ， 使递送到患者体内的正常基因可以“适时适地适量”地产生有功能的蛋白 。
程诚也建议 ， 可以进一步优化腺相关病毒的生产和纯化工艺 ， 降低病毒中的杂质 ， 提高纯度；选择更优的载体递送模式 ， 例如针对神经系统的疾病 ， 可以采用鞘内注射或脑室注射的载体递送模式 。
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