作者：苏琳凡1 ，张宁2 ，王倩2 ，张路3 ，杨德彦4 ，夏鹏5 ，邵池6 ，朱鸣雷2 ，张莉7 ，康军仁8 ，孙晓红2 ，刘晓红2 ，李军9 ，李潇10单位：北京协和医院 1内科学系 2老年医学科 3血液内科 4心内科 5肾内科6呼吸与危重症医学科 7风湿免疫科 8临床营养科 9皮肤科 10放射科通信作者：张宁文章来源：协和医学杂志， 2020,11(4):0-00.

1 病历简介

患者男性， 87岁，主诉“皮疹1个月余，胸闷伴少尿11 d” ，于2019年4月29日收住北京协和医院老年医学科。
1.1 现病史
患者自2019年3月起无明显诱因出现双下肢暗红色片状斑疹，伴皮肤干燥、脱屑、瘙痒，皮疹范围进行性扩大（双下肢→双上肢→前胸→后背）。就诊于当地医院，诊断为“湿疹” ，予局部外涂药物治疗（具体不详），皮疹无明显好转。
【粒细胞|皮疹，心力衰竭，肾功能不全，嗜酸性粒细胞增多：一例高龄衰弱老年患者】2019年4月10日起患者自服中药1周（具体不详），症状亦无明显减轻。
2019年4月18日起患者无明显诱因出现胸闷、气促，伴咳嗽、咳少量白色粘痰；活动耐量下降，平地步行50 m即感喘憋，伴尿量减少，约200 ml/d ，双下肢轻度可凹性水肿。
2019年4月19日就诊于北京协和医院急诊科，查血常规示：白细胞（white blood cell,WBC）9.04×109/L,中性粒细胞（neutrophil,NEUT）5.80×109/L ，嗜酸粒细胞（eosinophilia,EOS）1.88×109/L,血红蛋白（hemoglobin,Hb）101g/L, 血小板（platelet,PLT）201×109/L；
血生化示：血钾6.8 mmol/L,尿素氮23 mmol/L,血肌酐159 μmol/L,白蛋白29 g/L ，心肌肌钙蛋白0.061 μg/L,氨基末端脑钠肽前体 10 146 pg/ml 。予利尿、口服降钾树脂治疗后血钾降至5.3 mmol/L 。
进一步完善检查，胸水超声定位示双侧胸腔积液（右侧最深处约10.5 cm ，左侧最深处约4.9 cm）；
超声心动图示：左室收缩功能减低、左室射血分数为39% ，心肌病变；双房、右室增大（左房横径40 mm、右房横径48 mm、右室横径41 mm）；中度二尖瓣关闭不全；重度三尖瓣关闭不全；估测肺动脉收缩压54 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；主动脉瓣退行性变，轻度主动脉瓣关闭不全。
患者仍有活动后喘憋，夜间可平卧，尿量约200～300 ml/d ，为进一步诊治收入院。
患者起病以来精神、睡眠尚可，进食减少至原食量的1/2 ，小便如上述，大便无殊，近期体重无明显变化。
病程中否认口眼干、口腔溃疡、关节肿痛、光过敏现象。
1.2 既往史
患者2018年起间断出现双下肢轻度凹陷性水肿，晨轻暮重，活动后加重，无其他伴随症状，自服“呋塞米、螺内酯”后水肿可消退。磺胺过敏史。吸烟30年，平均5支/d ，戒烟20年。否认饮酒史。近期无外出旅行、外地久居史，无进食生食、未煮熟河鲜、海鲜史。
1.3 入院查体
体温36.5 ℃ ，呼吸20次/min ，心率80次/min ，血压115/68 mmHg ，血氧饱和度93%→96%（吸氧浓度2 L/min）。体型消瘦，体重48 kg ，体质量指数16.6 kg/m2 ，四肢肌容量明显减少。四肢、前胸、后背皮肤可见暗红色片状斑疹，局部皮肤增厚、干燥、脱屑，可见抓痕，局部结痂，无破溃、流脓。
心律齐，心音正常，未及异常心音及心包摩擦音，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音减低，双肺下界可闻及散在湿口罗音。肝、脾触诊边界不清晰。移动性浊音（+），双下肢轻度可凹性水肿。专科评估：日常生活能力2分,使用器械日常生活能力2分，手握力16 kg ，临床衰弱评分6分,简易营养评估量表5分,间断谵妄。
1.4 实验室检查
血常规：WBC 10.68×109/L,NEUT 6.60×109/L ， EOS 2.38×109/L ， PLT 277×109/L, HGB 114 g/L,平均红细胞体积109.3 fL 。
血生化：血钾4.5 mmol/L,白蛋白34 g/L, 尿素氮 21.09 mmol/L,丙氨酸氨基转移酶29 U/L, 血肌酐 183 μmol/L,尿酸 842 μmol/L 。
心脏指标：心肌肌钙蛋白0.847 μg/L,肌酸激酶195 U/L,肌酸激酶同工酶定量 6.3 μg/L, 肌红蛋白255 μg/L,脑钠肽＞5000.00 ng/L 。
凝血功能：凝血酶原时间14.8 s,活化部分凝血活酶时间30.4 s,D-二聚体 5.75 mg/L FEU 。
尿常规+尿沉渣检查:红细胞（潜血）200 Cells/μl（正常红细胞比率 60%），蛋白微量， 24h尿总蛋白定量 0.11 g 。
心电图：心率93次/min,窦性心律不齐，肢体导联T波低平。
自身抗体：总免疫球蛋白E＞5000 KU/L,抗可溶性核抗原 (4项+7项)、抗中性粒细胞胞浆抗体谱均（-）。尿β2微球蛋白、抗肾小球基底膜抗体（-）。
外周血涂片：EOS 18%,红细胞大小不等，部分形态不规则，可见大红细胞，余两系正常。外周血流式细胞分析、TCR基因重排均（-）。
骨髓涂片：EOS比例增高，占16.5% 。其他各阶段比例及形态正常。
1.5 影像学检查
泌尿系彩色多普勒超声检查：双肾弥漫性病变（右肾9.1 cm×4.1 cm×3.1 cm ，左肾9.5 cm×4.0 cm×4.0 cm）；
颈动脉、椎动脉超声：左侧颈内动脉起始处重度狭窄，右侧颈内动脉及颈总动脉狭窄不除外，隐匿性缺血可能。
胸腹部及盆腔CT平扫：双肺弥漫肺气肿、多发肺大泡（图1）。

文章图片
图 1 患者胸部CT示双肺病变（2019年4月29日）
A.肺窗表现，可见多发肺大泡（箭头）；B.纵膈窗表现，可见胸腔积液（箭头）
躯干+头部正电子发射断层显像/计算机体层成像(positronemission tomography/computed tomograghy ， PET/CT)示皮肤、皮下软组织及肠系膜区域代谢弥漫性升高，标准摄取值最高约1.5 ，皮下组织密度弥漫稍增高；左房及右房壁代谢弥漫稍高，标准摄取值最高约4.7 。

2 第一次多学科讨论

2.1 老年医学科
本例患者系高龄男性，病初即发现血EOS明显增高，伴多系统受累。
主要表现为：（1）皮肤损害，临床以湿疹样皮疹起病;
（2）心脏受损，表现为心力衰竭，左室射血分数明显减低；
（3）肾脏受损，病初表现为高钾血症、少尿，血肌酐及尿素氮水平显著升高；
（4）多浆膜腔积液，以双侧胸水为主、少量盆腔积液，伴低白蛋白血症、炎症指标显著升高。
根据《嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》［1］，该患者符合外周血2次检查EOS绝对计数＞1.5×109/L ，故考虑高嗜酸粒细胞增多症（hypereosinophilia ， HE）诊断成立。患者为高龄老人，基础脏器功能储备差（慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、周围血管病变）， HE可能加重原有器官损害，故提请多学科讨论并指导以下诊疗：
（1）EOS增多可否解释患者的皮肤、心脏和肾脏受累？
（2）下一步治疗方案。
2.2 放射科
根据胸腹部CT影像分析：患者双肺弥漫肺气肿、多发肺大泡，结合患者年龄及既往长期吸烟史，考虑基础存在慢性阻塞性肺疾病；双肺散在索条影伴钙化灶，考虑为陈旧性结核灶；同时阅片可见，双侧胸腔积液，双下肺部分膨胀不全，两肺门、纵隔、双侧腹股沟多发淋巴结，部分饱满，心影增大伴主动脉及分支多发钙化。
2.3 皮肤科
EOS是一种分布于全身脏器及皮肤的多功能粒细胞，在机体免疫防御和组织损伤等方面具有重要作用。多种因素可通过增加EOS 的产生、募集及存活使其增殖并浸润各种组织，使得EOS 浸润广泛发生于多种皮肤病。
EOS 浸润引起的相关皮肤病主要症状为多形红斑、斑块、结节等，常伴瘙痒，由于缺乏特异性，临床上常常易被忽略或误诊。皮肤组织病理多见真皮浅中层血管周围慢性炎症细胞浸润，以淋巴细胞和EOS为主。该患者皮疹符合上述表现，结合其EOS皮疹+相关脏器受累，可诊断高嗜酸粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndrome,HES) 。
2.4 心内科
患者临床表现为胸闷、活动耐量下降，伴双下肢水肿、少尿，双侧胸水，结合脑钠肽显著升高，左室射血分数＜40% ，符合左室射血分数减低的心力衰竭。心脏超声示左室增大、心肌病变，既往无高血压、心肌梗死、先天性心脏病及原发瓣膜疾病病史，心脏超声所见符合扩张型心肌病。同时，患者无家族性心肌病，亦无感染、自身免疫性疾病等继发心肌损害病史，考虑为HES心肌受累可能性大，通常表现为限制型心肌病，终末期或急性期也可表现为扩心病。但该患者同时合并高龄、男性、吸烟史等危险因素，既往心脏超声曾提示节段性室壁运动异常，故还可能存在隐匿性冠心病，因未有效接受逆转心肌重构治疗，最终导致心室扩张，不除外在慢性心力衰竭的基础上，本次EOS增多使心功能进一步恶化。 HES心肌受累需心肌活检明确诊断，但患者暂无活检条件，可继续目前抗心力衰竭治疗。
2.5 肾内科
肾脏方面，患者双肾体积偏小，考虑存在慢性肾功能不全。 HES肾脏受累较为罕见，临床病例报道以间质性肾炎为主。该患者肾功能损伤需综合考虑以下原因：心输出量减低（左室射血分数显著减低）、肾前性容量不足（病初入量不足、现阶段有效循环容量相对不足）。
综上，考虑慢性肾功能不全基础上多种因素参与急性肾损伤，目前HES肾脏受累证据不足，不能完全除外。肾活检对于指导原发病治疗的意义相对有限且风险极高，风险/获益比不佳，不作推荐。容量管理应量出为入，在呼吸和循环情况允许的前提下审慎利尿。
2.6 风湿免疫科
该患者以EOS明显升高为主要特点，伴多系统受累，相关自身免疫指标（-），无哮喘史、神经系统病变等，目前嗜酸性肉芽肿性多血管炎证据不足。患者为高龄老人，基础脏器功能储备差，不除外EOS升高进一步加重心脏、肾脏等重要脏器损害。 HES对激素治疗敏感，可予小/中等剂量激素以降低外周EOS浸润，必要时可加用免疫抑制剂（如雷公藤）巩固治疗。
2.7 血液内科
根据《嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》［1］，外周血EOS绝对计数＞1.5×109/L诊断为HE ，如伴有器官损害提示HES 。
HES可分为以下几类：髓系HES、淋巴细胞变异型HES、重叠型HES、继发性HES、家族性HES以及特发性HES 。该患者已完善相关检查，回报结果均无髓系HES提示。脏器评估方面，考虑患者基础存在心脏病变可能， HES可进一步加重心力衰竭，需进一步除外继发因素。
HES治疗方面，泼尼松是绝大多数HES的一线治疗药物，结合患者年龄，可选用中等量激素［0.5 mg/（kg·d）］，治疗有效后即可开始逐渐减量。若泼尼松减量过程中出现EOS数值反弹，届时结合前述检查结果，必要时可考虑加用伊马替尼或其他二线药物治疗（如干扰素）。

3 第一次多科讨论后处理

经完善相关检查及老年综合评估，考虑HES ，皮肤受累，心脏受累可能，肾脏受累不除外；同时合并慢性阻塞性肺病、慢性肾功能不全、周围血管病变，老年综合评估提示存在衰弱、肌少症，营养不良，以及波动性认知功能障碍（谵妄）。
2019年5月1日起加用泼尼松25 mg×1次/d（0.5 mg/kg）， 5月8日起加用雷公藤10 mg×2次/d 。治疗后复查EOS计数进行性下降［（EOS 2.38×109/L→0.01）×109/L］，治疗1周后全身皮疹逐渐消退，局部遗留色素沉着。
心力衰竭方面，控制入量1000~1500 ml/d ，予间断利尿，倍他乐克6.25 mg/d ，间断行右侧胸腔置管引流胸水，引流后患者胸闷、憋气症状明显减轻。
肾脏方面，入院后血肌酐波动（144 μmol/L→252 μmol/L），谨慎利尿并予保证入量，监测肾功能好转（血肌酐155 μmol/L）。
营养方面，予肠内营养液（能全力）200 ml/d、营养粉（安素）8～12勺/d营养支持。
患者5月10日出现夜间谵妄，表现为烦躁、易激惹，定向力差，查血钠152 mmol/L 。考虑谵妄与高钠血症相关，予适量增加经口饮水量后，血钠水平下降（147 mmol/L），意识状态较前改善。之后仍间断出现谵妄，表现为夜间躁动，日间淡漠，时间、地点定向力差。
患者5月19日起咳嗽、咳痰较前加重， 5月20日出现低氧血症（血氧饱和度:80%），胸部CT提示双肺磨玻璃样渗出影（图2）。故为进一步诊治提请第二次多学科讨论。

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图 2患者胸部CT示双肺新发磨玻璃渗出影（黑色箭头）；双侧胸腔积液较前增多（白色箭头）
A、B.肺窗表现；C、D.纵隔窗表现

4 第二次多学科讨论

4.1 老年医学科
患者入院加用糖皮质激素和免疫抑制剂， EOS降至正常，皮疹消退。血肌酐及尿素氮曾一度下降。
但新近出现低氧血症，复查胸部CT提示新见双肺弥漫性磨玻璃影、胸水增多，考虑继发卡氏肺孢子菌感染不能除外。同时，老年综合评估提示存在衰弱、肌少症，营养不良及波动性认知功能障碍，均预示预后不良。
衰弱是一种重要的老年综合征，神经肌肉、代谢及免疫系统方面生理储备能力的衰退，使老年人对抗应激的能力下降［2］。
待多科讨论并指导以下诊疗：(1)肺部感染的治疗方案；(2)高龄、衰弱老人的个体化治疗。
4.2 呼吸内科
HES常见肺部受累表现为嗜酸性粒细胞性肺炎，影像学可见游走性渗出影，实性或磨玻璃样病变，沿支气管或胸膜下分布，本质上为EOS肺泡腔内浸润所致。该患者无典型的HES肺浸润表现，主要表现为双上肺陈旧性肺结核钙化灶，全小叶性肺气肿，提示该患者呼吸储备功能差。
近期新出现低氧血症，对于高龄、免疫抑制状态的老年患者，需警惕合并机会性感染，结合双肺新发磨玻璃样渗出影的影像学表现，考虑卡氏肺孢子菌肺炎可能性大，总体预后很差。
患者对磺胺过敏，激素治疗期间无法完成磺胺脱敏，应经验性予抗肺孢子菌肺炎二线治疗方案（克林霉素、卡泊芬净），暂维持目前激素用量，根据病原学结果调整治疗方案。
4.3 心内科
心脏方面，在对因治疗基础上，现有证据支持包括β受体阻滞剂抑制交感神经兴奋，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗类药及醛固酮受体拮抗剂抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的“金三角”抗心力衰竭治疗，该患者肾功能明显受损，限制血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗类药物的应用，另血压不稳， β受体阻滞剂难以加量，心力衰竭难以有效控制，总体预后不佳。
4.4 肾内科
患者近期急性肾损伤与肾前性灌注不足相关，需警惕急诊透析指征，如尿素氮显著升高伴相关症状、电解质/酸碱异常无法用药物纠正、心力衰竭难以纠正等，透析方式选择考虑腹膜透析或连续性肾脏替代治疗，是否进行肾脏替代治疗需要充分权衡远期收益、预期生存时间等，应与患者及家属充分沟通协商。
4.5 临床营养科
患者高龄、衰弱，且合并营养不良，疾病治疗的同时要注意纠正其营养状况。营养支持初期，需警惕再喂养综合征［3］，首先应纠正电解质失衡，再逐渐补充热量，从小剂量开始，循序渐进。

5 第二次多学科讨论后处理

5月21日起加用克林霉素0.6 g/（次·12 h）、卡泊芬净50 mg/（次·d）［首剂70 mg/(次·d)］经验性抗感染治疗。患者痰病原学回报卡氏肺孢子虫肺炎DNA (+) 。
5月23日患者出现Ⅱ型呼吸衰竭、低血压、无尿，予升级吸氧条件，静脉泵入去甲肾上腺素维持血压。
5月24日出现昏迷，伴血压、血氧饱和度进行性下降，患者家属拒绝呼吸机、心肺复苏等一切抢救措施，于5月24日死亡。

6 最终诊断

HES（特发型，皮肤受累，心肌受累可能性大，肾脏受累不除外），卡氏肺孢子菌肺炎，感染性休克。

7 讨论

本例患者为高龄男性，以皮疹起病，进而出现心、肾功能不全表现，外周血持续EOS升高，激素治疗有效，考虑HES多系统受累可能。
Pardanani等［4］对既往临床病例回顾性研究发现， HES患者（n=98 ，中位随访时间70个月）不良预后的独立预测因素包括：年龄＞60 岁(HR=8.1, P=0.0006),Hb＜10 g/L (HR=5.5,P=0.01) ，心脏受累 (HR=3.9, P=0.03) ，肝脾大(HR=12.1, P=0.004)；该患者至少存在年龄、心脏受累的不良预后因素。
美国梅奥诊所［5］在1990至2008年间，共随访了247例特发性HES患者，其中23例随访期间死亡，死亡平均年龄60 岁 (27～85岁）， 15例死亡病因明确，死亡原因主要为：心脏受累、继发感染、肿瘤、血栓栓塞。该患者HES的脏器受累主要表现为心衰和急性肾损伤。
查询既往高龄HES的临床案例， 2009年Navarro［6］曾报道一例特发性HES合并急性肾损伤的73岁女性患者，肾穿刺活检提示肾小管萎缩，肾间质大量EOS浸润， EOS肾累及明确，糖皮质激素治疗3个月后［1 mg/（kg·d）起逐渐减量至15 mg/d］肾功能明显改善，血肌酐659 μmol/L→262 μmol/L 。
另一例HES心脏受累患者［7］（83岁，男性）为特发性HES（外周血EOS 26.7%），以喘憋等心衰症状为主要表现，心脏超声提示左室射血分数 35% ，心肌活检提示大量EOS浸润，糖皮质激素［1 mg/（kg·d）］治疗1周后，外周血EOS下降＞50% ， 1个月后复查左室射血分数 45% 。
老年患者还需进一步完善老年综合评估。衰弱是老年医学科常见诊断，为老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态，用以区分老年人的生理学年龄和生物学年龄。衰弱老人经历外界较小刺激即可导致一系列临床负性事件的发生。通常采用量表评估，包括日常生活能力、使用器械日常生活能力、临床衰弱量表,根据以上评分综合评定衰弱程度［8］。
该患者起病前临床衰弱量表5分（轻度衰弱，日常生活能力尚可，使用器械日常生活能力受损），入院后临床衰弱量表 6分（中度衰弱，日常生活能力、使用器械日常生活能力均受损），提示预后不良。营养状态是老年患者器官功能基础储备，是影响远期生存质量的重要因素，通常采用简易营养评估量表，＜7分诊断营养不良［9］。
该患者：简易营养评估量表评分为5分，营养状态差。谵妄是以觉醒水平和认知功能的紊乱为主要特点的急性认知功能障碍,常见症状包括意识清晰度下降、激越、视幻觉、思维紊乱、定向和记忆力障碍,急性起病和症状具有波动性是谵妄的重要特征，常见于老年科、重症监护室等［10］。
该患者表现为电解质紊乱或容量异常敏感的谵妄发作，加速了痴呆患者的认知能力恶化及失能，为预后差的报警症状。
老年综合征影响治疗决策，对老年患者的临床决策一方面需依据单病种诊治指南，另一方面还需根据老年人具体功能情况，评估整体生存期，综合决策：如为早期“老年”患者，预期生存期＞10年，共病少，治疗主要参照单病指南；如为衰弱，共病多，预期生存期较短，治疗以患者意愿优先，遵循共病处理原则，目标导向医疗；最后，对于疾病终末期患者，评估已到达生存末期，预期生存期＜6个月，治疗主要以症状处理为主，减轻患者躯体症状，改善生活质量。
本患者高龄，多器官功能储备差，HE导致心、肾慢性功能不全急性加重，多系统受累不除外，激素及免疫抑制剂治疗后外周血EOS正常、皮疹消退，治疗过程中出现肺部卡氏肺孢子菌肺炎感染，患者磺胺过敏，二线抗卡氏肺孢子菌肺炎治疗疗效不理想，感染未能有效控制，最终患者感染性休克死亡。
高龄、衰弱老人，即使小-中剂量的激素也可能导致严重并发症，提示在今后的临床工作中，对于衰弱、高龄老年患者，更应谨慎制定个体化治疗方案。

8 专家点评

北京协和医院老年医学科朱鸣雷副教授
老年患者的疾病常常涉及多个因素，其治疗存在选择困难，主要基于以下3个方面：
第一，预后评估方面，本例患者长期卧床、衰弱、营养不良，重要脏器受累，治疗并发症多，以上均提示预后不良。
第二，衰弱方面，老年人适应能力或机体代偿能力下降，治疗耐受性差，治疗应调整药物剂量，采取个体化方案，另外，住院期间需警惕继发各类不良事件，如跌倒、院内感染、谵妄等。
第三，沟通方面，尽管临床制定了缜密的诊治计划，但老年患者病情多变，且治疗不能完全可逆，需与患者及家属充分沟通治疗意愿及期望，综合评估远期获益，以尽可能获得最大临床收益。
综上，对于老年患者，在疾病不良预后的基础上，临床应认识到，衰弱、谵妄亦是老年患者不良预后的危险因素，老年人机体代偿能力弱，治疗不良反应耐受性差，容易出现不良结局。
在临床诊疗工作中，方案选择需权衡治疗并发症、远期收益、预期生存时间等多方面因素。
在日常工作中应遵循以下原则：首先，判断预期寿命，多基于既往临床经验，充分结合患者具体情况，反复权衡患者的治疗风险与收益；其次，评估衰弱程度，老年人适应能力或机体代偿能力下降，治疗耐受性差，需调整药物剂量，警惕药物毒副作用；此外，应加强沟通，老年患者基础脏器储备功能不佳，治疗不完全可逆，需反复和患者及家属沟通治疗期望，告知治疗相关风险。
本案例中患者基础情况复杂，多脏器受累，诊治过程一波三折，多学科团队共同参与和讨论一步步解决患者诊疗决策中的难题，体现了多学科协作在疑难病诊疗中的重大意义。

参考文献

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