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艾滋病新希望！突破性抗HIV新药获批！针对多重耐药的难治性患者

GSK控股子公司ViiVHealthcare近日宣布FDA批准Rukobia(fostemsavir)600mg缓释片剂上市 ， 联合其他抗逆转录病毒药物用于既往接受过重度治疗产生多重耐药的HIV-1感染成人患者 ， 这些患者对当前接受的抗逆转录病毒疗法已经耐药 ， 不能耐受或出现安全性问题 。
艾滋病新希望！突破性抗HIV新药获批！针对多重耐药的难治性患者
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HIV-1感染的临床治疗在过去几十年取得了重大进展 ， 使得艾滋病已经成为一种可控的慢性病 。 但是在感染HIV-1的成人患者中 ， 有大约6%是接受重度治疗的患者 ， 他们因为耐药、耐受性或安全性的问题通常是面临无药可用的局面 ， 通常有极高的风险进展为艾滋病和死亡 ， 因此迫切需要新的治疗选择 。
Fostemsavir经口服后在体内代谢为具有活性作用的temsavir ， 作用于HIV-1病毒表面的包膜蛋白gp120亚基 ， 可以阻止gp120与T细胞表面的CD4受体结合 ， 从而使得HIV-1病毒无法侵入到细胞内 ， 发挥抗病毒作用 。 HIV-1病毒感染T细胞的过程可以分为5个阶段 ， 包括吸附、融合、脱衣壳、遗传物质复制及表达、组装与释放 ， fostemsavir则属于firstinclass的吸附抑制剂 。 由于gp120蛋白在遗传上高度保守 ， fostemsavir相比其他逆转录酶抑制剂、RNA/DNA聚合酶抑制剂等抗HIV-1药物更不容易产生耐药性 。
艾滋病新希望！突破性抗HIV新药获批！针对多重耐药的难治性患者
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fostemsavir结构式
Fostemsavir曾被FDA授予突破性疗法资格 ， 此次获得FDA批准主要凭借III期BRIGHTE研究的结果 。 该研究纳入了371例产生多重耐药的重度治疗成人HIV-1感染患者 。 这些患者有71%接受抗HIV-1治疗超过15年 ， 85%在入组前曾接受过5种以上不同的抗HIV-1治疗 ， 但是体内的HIV-1病毒载量依然较高（≥400拷贝/毫升） ， 多数已进展至艾滋病晚期 。
BRIGHTE研究包含2个队列 。 第1个为随机化队列 ， 有272例患者 ， 患者在筛选入组时仍有不超过2种抗逆转录病毒药物可用 。 患者按3:1分组 ， 在接受当前失败的方案基础上 ， 分别给予每日2次fostemsavir600mg（n=203）或安慰剂（n=69） ， 为期8天 。 之后全部患者进入开放标签试验阶段 ， 在研究者选择的最优背景治疗基础上接受每日2次fostemsavir600mg治疗 。 第2个队列为非随机化队列 ， 有99例患者 ， 患者在筛选入组时无可用的抗逆转录病毒药物 ， 从入组后第1天开始即接受最优背景治疗联合每日2次fostemsavir600mg治疗 。
结果显示 ， 随机队列中fostemsavir组第8天的HIV-1病毒载量下降幅度优于安慰剂组（0.79vs.0.17log10拷贝/mL） 。 治疗第24周和第96周时 ， 随机队列组HIV-1病毒载量＜40拷贝/mL（可视为病毒无法检出）的患者比例分别为53%和60% ， CD4+细胞计数较基线水平随着治疗时间的延长持续增加 ， 第24周和第96周时分别为90和205个细胞/mm3 。 非随机队列中 ， 治疗第24周和96周时HIV-1病毒载量<40拷贝/毫升的患者比例为37% ， <200拷贝/毫升的患者比例分别为42%和39% 。 CD4+细胞计数分别为41和119个细胞/mm3.
安全性方面 ， 两个队列最常见（≥5%）的不良事件是恶心、疲劳和腹泻 。 第96周时因不良事件而中止Rukobia治疗的患者比例为7% ， 其中随机化队列为5% ， 非随机化队列为12% 。
【艾滋病新希望！突破性抗HIV新药获批！针对多重耐药的难治性患者】fostemsavir在欧洲的上市申请目前正在接受EMA审查 ， 在全球其他地区的上市申请预计在2020-2021年间陆续提交 。 ViiVHealthcare基于多替拉韦开发上市的Tivicay、Triumeq是过去几年驱动GSK业绩增长的关键产品 ， 但是面对老对手吉利德基于TAF、bictegravir推出的灵活多变的产品组合 ， GSK又显得有点招架无力 ， 艾滋病业务的2019年销售收入已经增长停滞 。 Rukobia的上市充实了GSK在艾滋病领域的武器弹药 ， 同时也为重度治疗的难治性艾滋病患者提供了一种治疗新选择 ， 可以帮助他们生存更久 ， 生活质量更高 。


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